刘 刚 王小强 刘保珠 李 明 柳红芳 任 可

(北京市怀柔区中医医院肾病科，北京 101400)

益气养阴活血方联合雷公藤多甙治疗气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅳ期蛋白尿的疗效观察※

刘 刚 王小强 刘保珠 李 明 柳红芳1任 可2

(北京市怀柔区中医医院肾病科，北京 101400)

目的观察益气养阴活血方联合雷公藤多甙治疗气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅳ期蛋白尿的临床疗效。方法将72例气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅳ期蛋白尿患者随机分为3组，治疗组24例予益气养阴活血方联合雷公藤多甙治疗，对照1组24例予益气养阴活血方治疗，对照2组24例予缬沙坦胶囊治疗。3组均治疗3个月后统计临床疗效，并观察3组治疗前后24 h尿蛋白定量(24 hTP)、血肌酐(Cr)及证候积分。结果治疗组、对照1组和对照2组总有效率分别为83.3%、62.5%、26.3%，治疗组疗效均优于对照1组、对照2组(Plt;0.05)，对照1组疗效优于对照2组(Plt;0.05)。治疗组、对照1组治疗后24 hTP、证候积分均下降(Plt;0.05)，且治疗组下降优于对照1组(Plt;0.05)。治疗组、对照1组治疗后24 hTP、证候积分均下降优于对照2组(Plt;0.05)。治疗组、对照1组治疗后证候积分比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。3组治疗前后Cr比较差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。3组均未发生明显不良反应。结论益气养阴活血方联合雷公藤多甙片治疗气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅳ期蛋白尿能明显减少蛋白尿，改善临床症状，从而延缓疾病进展。

蛋白尿；并发症；糖尿病肾病；中西医结合疗法

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)严重的微血管并发症之一，随着DM的进展，30%～50%的患者可并发DN[1]。Ballard等报道，在欧洲、日本和美国25%～45%的终末期肾脏病(ESRD)患者是由DN所引起，我国大陆地区占16.4%，而香港和台湾分别占46.2%和43.2%[2]。随着DN的发病率逐年增高，已经是导致ESRD的最主要原因，有统计认为DN已成为我国慢性肾衰竭血液透析的第二位病因[3]。DN患者尿蛋白增多是肾病进展的重要危险因素[4]，目前的治疗方法多集中在纠正代谢紊乱(严格控制血糖、血脂)和改善血流动力学[应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)]等方面，但对于大量蛋白尿的治疗效果仍不能令人满意，目前有人提出抗炎、抗氧化及免疫抑制等治疗DM蛋白尿的新途径[5-8]。2015-01—2016-12，我们应用益气养阴活血方联合雷公藤多甙治疗气阴两虚兼血瘀型DN Ⅳ期蛋白尿24例，并与益气养阴活血方治疗24例、缬沙坦胶囊治疗24例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 DM诊断参照《中国糖尿病防治指南》[9]确诊，DN分期标准参照丹麦学者Mogensen提出的分期方法[10]。

1.1.2 中医辨证分型标准 参照中华中医药学会肾病分会2007年制订的DN辨证标准[10]，气阴两虚证主症：气短，乏力自汗，腰膝痠软，头晕头昏；气阴两虚证次症：面色白或萎黄，失眠，盗汗，遗精早泄，口渴咽干；舌脉：舌淡黯，少苔或薄苔，脉濡细或沉细无力。血瘀证主症：肢体麻痛，疼痛固定不移，胸闷心痛，舌、唇紫黯；血瘀证次症：中风偏瘫或失语，舌下青筋显露或瘀斑；舌脉：舌偏黯或有瘀斑，舌下青筋显露，苔薄，脉涩。

1.1.3 纳入标准 年龄20～80岁，性别不限；6个月内曾接受肾穿刺活检，病理结果考虑DN；或未进行肾穿刺活检，但临床表现符合DN；分期为DN Ⅳ期，中医辨证属气阴两虚兼血瘀型；24 h尿蛋白定量(24 hTP)≥500 mg，血肌酐(Cr)lt;265.2 μmol/L；自愿签署知情同意书同意入组。

1.1.4 排除标准 l型糖尿病；临床表现为非DN者；难以控制的重度高血压；肝功能异常，转氨酶大于正常值2倍以上；既往1个月内出现严重感染者；近6个月内出现急性心脑血管事件者；有生育要求的男性患者；临床研究者认为参与临床研究的被试者不能配合治疗时。

1.2 一般资料 全部72例均为北京市怀柔区中医医院肾病科住院患者，随机分为3组。治疗组24例，男11例，女13例；年龄28～68岁，平均(54.3±5.1)岁；病程3～9年，平均(6.0±2.4)年；空腹血糖(7.2±1.2)mmol/L，餐后2 h血糖(10.2±2.4)mmol/L；收缩压(17.33±2.00)kPa,舒张压(10.00±2.00)kPa。对照1组24例，男9例，女15例；年龄30～65岁，平均(55.4±4.6)岁；病程3～9年，平均(5.4±3.0)年；空腹血糖(6.9±1.0)mmol/L，餐后2 h血糖(9.8±2.3)mmol/L；收缩压(16.67±2.40)kPa,舒张压(9.33±2.67)kPa。对照2组24例，男10例，女14例；年龄30～66岁，平均(56.2±3.9)岁；病程3～9年，平均(5.8±2.8)年；空腹血糖(7.5±0.8)mmol/L，餐后2 h血糖(10.1±1.9)mmol/L；收缩压(16.67±2.67)kPa,舒张压(9.33±2.00)kPa。3组一般资料比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 首先进行2周的洗脱期，洗脱期内禁用ACEI、ARB等肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)阻断剂，降压药物首选二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如果仍控制不佳可见α、β受体阻滞剂和(或)利尿剂，在入选时血压均需控制在18.67/12.00 kPa(140/90 mmHg)以下。基础治疗：均予糖尿病饮食及运动指导。蛋白质摄入控制在0.5～0.8 g/(kg·d)。均接受降糖治疗，包括口服降糖药或应用胰岛素，血糖控制目标：空腹血糖lt;7.0 mmol/L、餐后2 h血糖lt;10.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)lt;7.0%。观察期间禁止输注白蛋白。

1.3.1 对照1组 予益气养阴活血方。药物组成：生黄芪60 g，熟地黄30 g，山茱萸12 g，山药15 g，茯苓30 g，泽泻10 g，牡丹皮10 g，金樱子15 g，芡实15 g，鸡血藤15 g，制水蛭3 g，熟大黄6 g。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.2 治疗组 在对照1组治疗基础上加用雷公藤多甙片(江苏美通制药有限公司，国药准字Z32021007，10 mg/片)20 mg，每日3次口服。

1.3.3 对照2组 缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)80 mg，每日1次口服。

1.3.4 疗程 3组均治疗3个月后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 观察3组治疗前后24 hTP、Cr及证候积分。证候积分参照《中药新药临床指导原则(试行)》[11]慢性肾小球肾炎及糖尿病症状分级量化表制订，分无、轻、中、重4级，主要症状积分(0、2、4、6分)，次要症状积分(0、1、2、3分)。24 hTP采用双缩脲法，Cr采用肌氨酸氧化酶法。

1.5 疗效标准 显效：临床症状消失；尿白蛋白排泄率降至正常或1/2以上，血糖、HbA1c下降l/3或恢复正常，24 hTP下降1/2以上；肾功能正常。有效：临床症状较治疗前好转；尿白蛋白排泄率、血糖、HbA1c有所下降，但不足显效标准，24 hTP较治疗前下降不到l/2；肾功能指标正常。无效：临床症状未改善或恶化；实验室指标无变化或升高[10]。

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较 见表1。

表1 3组临床疗效比较 例(%)

与对照1组比较，*Plt;0.05；与对照2组比较，△Plt;0.05

由表1可见，治疗组疗效均优于对照1组、对照2组(Plt;0.05)，对照1组疗效优于对照2组(Plt;0.05)。

2.2 3组治疗前后24 hTP、Cr及证候积分比较 见表2。

治疗组(n=24)治疗前治疗后对照1组(n=24)治疗前治疗后对照2组(n=24)治疗前治疗后24hTP(mg)2200±180850±120∗△#2305±1761527±136∗#2178±1592010±130Cr(μmol/L)130±40128±25132±35134±30128±38130±31证候积分(分)40±5．615．0±4．2∗#42．0±3．917．0±3．5∗#39．0±4．836．0±5．0

与本组治疗前比较，*Plt;0.05；与对照1组治疗后比较，△Plt;0.05；与对照2组治疗后比较，#Plt;0.05

由表2可见，治疗组、对照1组治疗后24 hTP、证候积分均下降(Plt;0.05)，且治疗组24 hTP下降优于对照1组(Plt;0.05)。治疗组、对照1组治疗后24 hTP、证候积分均下降优于对照2组(Plt;0.05)。治疗组、对照1组治疗后证候积分比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。3组治疗前后Cr比较差异均无统计学意义(Pgt;0.05)。

2.3 不良事件 3组治疗后均未发生明显不良事件。

3 讨 论

DN是糖尿病的严重并发症，一旦有显性蛋白尿，肾功能会逐年下降，直至发展到终末期肾脏病(ESRD)需肾脏替代治疗。目前，DN已成为我国慢性肾衰竭透析的第2位原因。DN尿蛋白增多是疾病进展的重要危险因素，尽量减少DN患者蛋白尿水平是延缓疾病进展的重要措施。

中医学认为，DN即消渴肾病，是由于消渴燥热耗伤气津，日久以致气阴两虚，随着病程的进一步发展，阴损及阳，阴阳俱虚，最终导致气血阴阳俱虚，元气衰败。气阴两虚，气化失常及运化不利，因虚致实，最终导致瘀血等病理产物的产生。这与现代医学认为DN肾小球硬化的机制相一致。故我们认为DN的主要病机为气阴两虚为本，瘀血阻滞为标，治疗应以益气养阴佐以活血化瘀为法。

DN的主要病理变化为肾小球、肾小管的硬化，肾小球萎缩及肾间质纤维化[12]。现代医学认为，DN的发病机制包括：遗传因素、糖代谢异常[多元醇通路的激活、晚期糖基化终末产物(AGEs)的积累、蛋白激酶C的激活、氧化应激的增强]、RASS系统的激活、内皮素的分泌、炎性反应、细胞因子的激活及自噬学说等[13]，其中DN蛋白尿是由以上多种因素参与形成。目前治疗DN主要集中在纠正代谢紊乱和血流动力学，主要以积极控制血糖、血脂及血压为主，其中血压的控制多选用ACEI/ARB来改善血流动力学变化而达到降低蛋白尿的目的，但对于大量蛋白尿的患者，正如本研究选取的患者应用缬沙坦胶囊改善蛋白尿的疗效并不显著。因此，寻找其他有效的治疗方法刻不容缓。有专家认为慢性炎症状态及氧化应激反应在DN病程发展中同样起重要作用[5-8]，这些因素在某种程度上可以导致肾组织广泛损伤[14]。故提出应用抗炎、抗氧化及免疫抑制疗法有助于延缓DN的进展[6-8]。其中雷公藤多甙片(GTW)是研究的热点，相关研究表明GTW有抗炎、抗氧化及免疫调节等多种作用[15]。本研究治疗组联用了GTW，对蛋白尿的控制优于单用中药组，证实了应用GTW抗炎、抗氧化及免疫抑制对DN的有效性。

相关实验及动物研究也证实了GTW对DN的有效性。张巍等[16]发现GTW可通过抑制T、B细胞活化，诱导活化的T细胞凋亡，抑制白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子的合成等而发挥抗炎、抗氧化及免疫抑制作用，从而减少尿蛋白、延缓肾功能。赵瑞萍等[17]发现DN大鼠经GTW治疗8周后，尿白蛋白排泄率及血清Cr、尿素氮(BUN)水平均有下降，而且肾脏病理证实损伤减轻，间质少量炎症细胞浸润，肾组织甘露糖结合凝集素(MBL)、IL-6、TNF-α表达均有下降。此外，有研究发现雷公藤甲素还能显著降低先天肥胖性2型糖尿病小鼠模型(db/db)糖尿病小鼠蛋白尿，减轻肾脏损伤，其在降低蛋白尿、改善肾小球肥大等方面的作用竟与ARB类药物缬沙坦相当，但在降低肾组织慢性炎症和氧化应激、保护足细胞的作用方面明显强于缬沙坦[18]。以上发现提示GTW在治疗DN方面是具有一定优势的。

大量实验研究亦证实益气养阴活血法对DN的有效性。李青等[19]应用益气养阴活血方(药物组成：生黄芪、生地黄、山药、山茱萸、丹参、地龙等)可明显减少DN大鼠AGEs在肾小球及肾小管细胞的含量，下调AGEs受体(RAGEs)信使核糖核酸(mRNA)的过度表达。宋春晖等[20]研究发现黄芪、熟地黄、山茱萸、芡实、丹参、牛膝等药物可使DN大鼠肾小球细胞膜蛋白激酶C(PKC)活性明显降低。张浩军[21]研究表明糖肾方(药物组成：黄芪、生地黄、山茱萸、三七、大黄等)能明显降低DN大鼠血清总胆固醇(TCHO)、总甘油三酯(TG)的含量，降低尿白蛋白水平。郭景珍等[22]发现益气补肾活血药(生黄芪、生地黄、山茱萸、三七等)可降低DN大鼠TNF-α水平，减轻炎症细胞浸润。赵雯红等[23]研究表明黄芪、熟地黄、茯苓、地龙、丹参、大黄、鳖甲等可减轻DN大鼠肾皮质氧化应激反应，使肾皮质丙二醛(MDA)含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性下降。宋纯东等[24]发现黄芪、生地黄、菟丝子、大黄、水蛭等可减少DN大鼠肾组织中转化生长因子β1(TGF-β1)的表达，从而减轻肾脏病理损害。

本研究发现益气养阴活血方联用GTW能提高治疗DN蛋白尿的疗效，疗效优于单用益气养阴活血方，更优于单用缬沙坦胶囊。国内同类研究高建东等[25]观察发现益气活血方(药物组成：生黄芪、当归、川芎、赤芍等)联合雷公藤多甙可有效减少DN尿蛋白的排泄，减轻高凝和高黏滞状态，延缓肾功能的减退。赵会娟等[26]发现虫草活血胶囊(药物组成：冬虫夏草、黄芪、山茱萸等)合雷公藤多甙片对治疗2型DN Ⅳ期蛋白尿亦有较好疗效。这些结果与本研究结果一致，不同的是本研究还证实了益气养阴活血方联合雷公藤多甙的方法优于单用ARB类药物即缬沙坦胶囊。

本研究所选益气活血方为北京中医药大学东直门医院肾病科柳红芳教授治疗DN的经验方，方中重用生黄芪补元气；熟地黄、山药、山茱萸滋补肾阴；金樱子、芡实收敛固涩而以防精气外泄；茯苓、泽泻健脾，气化湿浊，通利水道；鸡血藤、水蛭、熟大黄、牡丹皮活血通络。治疗总原则益脾肾之元气，补肾之真阴，促进肾气的开阖和脾的运化，通利水道，祛瘀化浊。应用此方联合雷公藤多甙片能明显降低DN患者的蛋白尿水平，在改善临床症状、蛋白尿水平方面优于单用中药及缬沙坦胶囊，改善临床症状方面与单用中药相似，优于单用缬沙坦胶囊。证实益气养阴活血方联合雷公藤多甙片能减少蛋白尿水平，从而延缓疾病进展。

尽管认为DN有炎症反应及细胞因子浸润参与，但尚不是目前导致DN的主流机制，应用抗炎、抗免疫药物有效不除外是DN同时合并其他与自身免疫相关的原发性肾小球疾病，因为多数DN的诊断多是临床诊断，除非合并非DN的因素才考虑肾脏穿刺(DN肾穿刺出血的危险更高，且尚没有有效的治疗方案)。本研究纳入的病例均为临床诊断的DN，缺乏肾脏病理的证实，此后研究的重点应多纳入肾穿刺活检明确的DN患者证实该方案的疗效。

[1] Breyer MD,Coffman TM,Flessner MF,et al.Diabetic nephropathy:a national dialogue[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(9):1603-1605.

[2] Liu ZH.Nephrology in China[J].Nat Rev Nephrol,2013,9(9):523-528.

[3] 刘尚建,刘变玲,孙卫卫，等.116例糖尿病肾病患者血瘀证与尿蛋白的相关性研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2012,13(2):142-143.

[4] Jefferson JA,Shankland SJ,Pichler RH.Proteinuria in diabetic kidney disease:a mechanistic view-point[J].Kidney Int,2008,74(1):22-36.

[5] American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2007[J].Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-S41.

[6] Han SY,So GA,Jee YH,et al.Effect of retinoic acid in experimental diabetic nephropathy[J].Immunol Cell Biol,2004,82(6):568-576.

[7] Brezn iceanu ML,Liu F,Wei CC,et al.Catalase overexpression attenuates angiotensinogen expression and apoptosis in diabetic mice[J].Kidney Int,2007,71(9):912-923.

[8] Winer S,Chan Y,Paltser G,et al.Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy[J].Nat Med,2009,15(8):921-929.

[9] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中国糖尿病杂志，2014,22(8):插2-插42.

[10] 中华中医药学会肾病分会.糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)[J].上海中医药杂志，2007,41(7)：7-8.

[11] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：156，233.

[12] 王拥军，何士大.抗氧化中药的研究现状[J].中国中西医结合杂志，1996,16(5)：312-314.

[13] 余翠，熊钱颖，王李卓，等.糖尿病肾病的发病机制及治疗进展[J].医学综述，2015,21(21)：3944-3947.

[14] Rivero A,Mora C,Muros M,et al.Pathogenic perspectives for the role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Clin Sci,2009,116(6):479-492.

[15] 严小倩,鲁盈.雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的利与弊[J].中国中西医结合肾病杂志,2014,15(7):654-655.

[16] 张巍，任小军，赵晨光，等.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织Smad2/3蛋白与Ⅳ型胶原的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2014,15(6):487-490，插3.

[17] 赵瑞萍，陈卫东，杨萍.雷公藤多苷对糖尿病肾病大鼠肾组织MBL、IL-6、TNF-α表达的影响[J].中国中西医结合杂志，2015,16(2)：113-115，插3.

[18] 高清，刘志红，秦卫松，等.雷公藤甲素治疗db/db糖尿病小鼠的疗效观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18(6)：519-528.

[19] 李青，王耀献，饶容丽，等.益气养阴活血法对糖尿病肾病大鼠肾皮质AGEs及其受体的影响[J].北京中医药大学学报，2010,33(7):464-467，封3.

[20] 宋春晖，陈大舜.降糖益肾活血方对糖尿病肾病大鼠的干预作用及其机制研究[J].时珍国医国药，2011，22(6)：1415-1417.

[21] Zhang H,Li P,Burczynski FJ,et al.Attenuation of diabetic nephropathy in Otsuka long-evans Tokushima fatty(OLETF)rats with a combination of Chinese herbs (tangshen formula)[J].Evid Based Complement Alternat Med,2011,613737:1-8.

[22] 郭景珍，李平，万方，等.糖肾方对2型糖尿病肾病模型OLETF大鼠IL-10,TNF-α,DA调控作用观察[J].中国中西医结合肾病杂志,2011,12(12):1044-1047，插10.

[23] 赵雯红，陈志强，孙玉凤，等.益气养阴消癥通络中药对糖尿病大鼠肾脏保护作用的研究[J].时珍国医国药，2010,21(7):1679-1681.

[24] 宋纯东，薛黎明，孟庆军.益肾活血方对早期糖尿病肾病大鼠作用机制研究[J].中医学报，2011,26(5):584-586.

[25] 高建东，李岩，宿晶.益气活血汤加雷公藤多甙治疗糖尿病肾病的临床观察[J].中华现代中医学杂志，2008，4(4)：326-328.

[26] 赵会娟，张乾，李倩，等.虫草活血胶囊联合雷公藤多甙片治疗2型糖尿病肾病Ⅳ期36例临床观察[J].河北中医,2012,34(11):1663-1664.

2017-07-20)

(本文编辑：董军杰)

ClinicalobservationofYiqi-yangyin-huoxueformulacombinedwithTripterygiumWilfordiiPolyglucosidesonproteinuriaindiabeticnephropathystageⅣwithdeficiencyofqi-yinandbloodstasistype

LIUGang*,WANGXiaoqiang,LIUBaozhu,etal.

*DepartmentofNephrology,HuairouDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicinel,Beijing101400

ObjectiveTo observe the clinical effects of Yiqi-yangyin-huoxue formula combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on proteinuria in diabetic nephropathy stage IV with deficiency of qi-yin and blood stasis type.Methods72 diabetic nephropathy stage Ⅳ patients with deficiency of qi-yin and blood stasis type were randomly divided into three groups. 24 cases in the treatment group were treated by Yiqi-yangyin-huoxue formula combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides. 24 cases in the control group one were treated by Yiqi-yangyin-huoxue formula, and 24 cases in the control group two were treated by Valsartan capsules. The curative effects were evaluated after treatment 3 courses in three groups, and the urinary protein quantitative in 24 hours (24 hTP), serum creatinine (Cr) and syndrome score before and after treatment were observed.ResultsThe total effective rates in treatment group,control group one and control group two were 83.3%, 62.5%, 26.3% respectively, and the curative effect in treatment group was superior to that in control group one and control group two (Plt;0.05), and the curative effect in control group one was superior to in control group two(Plt;0.05). The 24 hTP and syndrome score after treatment reduced in treatment group and control group one (Plt;0.05), and the reduction in treatment group was superior to that in control group one(Plt;0.05), and the reduction of 24 hTP and syndrome score in treatment group and control group one were superior to that in control group two (Plt;0.05). There was no statistical difference on the 24 hTP and syndrome score between treatment group and control group one (Pgt;0.05). There was no statistical difference on Cr before and after treatment among three groups (Pgt;0.05). There was no significant adverse event occurred in three groups.ConclusionOn the basis of the diet control, hypoglycemic, antihypertensive, lipid-lowering, the application of Yiqi-yangyin-huoxue formula combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on proteinuria in diabetic nephropathy stage IV with deficiency of qi-yin and blood stasis type can significantly reduce proteinuria, improve clinical symptoms, thus delaying disease progression.

Proteinuria; Complication; Diabetic nephropathy; Combined therapy of Chinese and western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.006

北京市中医药科技项目(编号：QN2014-24)

1 北京中医药大学东直门医院肾病科,北京 100700

2 北京中医药大学东方医院肾病科,北京 100078

刘刚(1982—)，男，主治医师，硕士。从事肾病科工作，研究方向：中西医结合治疗糖尿病肾病。

R692.390.58；R695.205.8

A

1002-2619(2017)10-1463-05