张 滨，李晓玲

肿瘤化疗相关止吐指南依从性研究进展

张 滨，李晓玲*

化疗所致恶心呕吐对肿瘤患者的情感、社会和体力功能会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对化疗的依从性。国内外均已发布肿瘤相关止吐指南，提高指南依从性可提高止吐效果和经济性。为了解医务人员对指南的依从程度，以及指南依从对止吐效果的影响，本文对国内外肿瘤化疗相关止吐指南的依从性研究进行综述。

肿瘤；止吐；依从性；化疗所致恶心呕吐

0 引言

化疗所致恶心呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)对肿瘤患者的情感、社会和体力功能会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对化疗的依从性[1-2]。安全、有效、经济、适当地预防和治疗肿瘤化疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤化疗的顺利进行提供保障。本文对国内外肿瘤化疗相关止吐指南、指南依从性现状、指南依从性对止吐效果和经济性的影响、非依从指南方案(Guideline-inconsistent CINV prophylaxis，GICP)分类、提高CINV指南依从性的方法等进行综述，以促进肿瘤化疗患者的合理用药，保障肿瘤患者化疗的顺利进行，提高肿瘤患者的生活质量。

1 肿瘤化疗相关止吐指南

目前，国内外均已发布关于肿瘤化疗相关止吐指南，包括美国国家综合癌症网络(NCCN，National Comprehensive Cancer Network)发布的《NCCN临床指南：止吐(2016版)》[3]、癌症支持疗法多国学会(MASCC)/欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布的《放化疗相关性恶心呕吐以及晚期肿瘤患者恶心呕吐的预防(2016版)》[4]，以及中国抗癌学会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)和中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会(ASMC)发布的《肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)》[1]。目前，我国止吐指南中，临床常用的6类止吐药包括5-HT3受体拮抗剂(5-HT3RA)(昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、阿扎司琼)、糖皮质激素(地塞米松)、NK-1受体拮抗剂(NK-1RA)(阿瑞匹坦、福沙匹坦)、多巴胺受体阻滞剂(甲氧氯普胺)、精神类药物(氟哌啶醇、奥氮平、劳拉西泮、阿普唑仑)和吩噻嗪类(氯丙嗪、苯海拉明、异丙嗪)。各国循证指南推荐的CINV预防方案略有差别，现将3个指南的推荐方案进行总结对比，见表1。

各国指南均指出了CINV的分类、抗肿瘤药物的催吐性分级、各类别CINV的预防和治疗推荐方案及各类止吐药物的推荐剂量。在药物治疗方面，指南对各止吐药的作用机制、药代动力学特点、用法用量、不良反应及处理方案、监护注意事项及药物相互作用进行了综述。止吐指南为临床医生提供了肿瘤各类化疗患者止吐治疗的推荐方案，为临床药师提供了医嘱审核、用药监护等药学服务的循证证据。

表1 CINV指南推荐预防方案对比

注：DXM：地塞米松；H2RA：H2受体拮抗剂；PPI：质子泵抑制剂；AC：给予乳腺癌患者的蒽环类药物联合环磷酰胺化疗方案。*H2RA或PPI选择性用于有胃部疾病的患者；#：NK-1RA仅选择性用于有中度催吐风险的部分患者，如卡铂≥300 mg/m2、环磷酰胺≥600～1 000 mg/m2、阿霉素≥50 mg/m2。①若第1天给予阿瑞匹坦，第2～3天仍需继续给予阿瑞匹坦；若第1天给予福沙匹坦或罗拉匹坦，第2～3天无需再继续给予NK-1RA。②若第1天使用包含奥氮平止吐方案(奥氮平+帕洛诺司琼+DXM)，第2～3天给予单独奥氮平方案。③若第1天未给予NK-1RA，第2～3天只给予5-HT3RA或地塞米松；若第1天给予阿瑞匹坦，第2～3天给予阿瑞匹坦±DXM；若第1天给予福沙匹坦或罗拉匹坦，则第2～3天无需继续给予NK-1RA，给予±DXM。④若第1天给予妥奈匹坦+DXM，第2～3天给予±DXM。⑤若第1天给予奥氮平+帕洛诺司琼+DXM，第2～3天只需给予奥氮平

2 指南依从性现状

在欧洲研究中，Burmeister等[5]纳入了299例初次接受化疗的患者进行了指南依从性的回顾性分析。结果表明，依据ESMO/MASCC指南，预防急性CINV的指南依从率为61%，其中NK-1RA、5-HT3RA和糖皮质激素的处方依从率分别为83%、82%、85%。而预防延迟性CINV的指南依从率仅为11%，其中NK-1RA、5-HT3RA和糖皮质激素的处方依从率分别为70%、11%、61%。该研究还针对高、中、低催吐风险患者分别统计了各组止吐方案指南的依从情况，结果表明，在高度催吐风险化疗(High emetogenic chemotherapy，HEC)组中，化疗第1天急性CINV的指南依从率为71%，29%没有依从指南的情况主要为阿瑞匹坦的不合理使用；而化疗第2、3天的延迟性CINV的指南依从率仅为20%和35%，主要是由于持续5-HT3RA的使用(指南推荐5-HT3RA 仅用于HEC急性CINV的预防，延迟性阶段即化疗第2～4天应给予地塞米松预防方案)。在中度催吐风险化疗(Moderate emetogenic chemotherapy，MEC)组中，化疗第1天急性CINV的指南依从率为66%；而化疗第2、3天的延迟性CINV的指南依从率仅为33%和52%，主要是由于60例患者中有42例患者在化疗第2天给予5-HT3RA，在化疗第3天仍然加用糖皮质激素(指南推荐在MEC延迟性阶段不常规推荐使用止吐预防方案，只有在延迟性阶段使用已知其潜在催吐风险的药物时，如：奥沙利铂、多柔比星、环磷酰胺，才考虑在化疗第2、3天使用地塞米松)。在低度催吐风险化疗(Low emetogenic chemotherapy，LEC)组中，指南依从率仅为11% (6/54)，其中39例不依从的情况为联合使用5-HT3RA和糖皮质激素，17例和9例分别在化疗第2天和第3天给予5-HT3RA预防延迟性呕吐，1例在化疗第3天给予NK-1RA(指南推荐LEC采用5-HT3RA或地塞米松或氧氯普胺单药治疗CINV，不推荐常规预防CINV)。Aapro等[6]在化疗第1个周期共纳入了991例患者，整个研究周期的指南依从率为29%，急性和延迟性阶段的指南依从率分别为55%和46%。

Encinosa等[7]纳入了678 220例肿瘤化疗患者，结果表明，24.1% (163 451例)的患者出现止吐药过度使用情况，HEC组止吐药的过度使用率最高(32.4%，106 795例)。Gilmore等[8]研究纳入4个中心的1 295例患者，NCCN指南依从率为57.3%。Affronti等[9]报道，MEC止吐方案的指南依从率为58%。

蒋刚等[10]研究纳入了147例非小细胞肺癌化疗患者，止吐药应用方案符合美国国立综合癌症网络(NCCN2011)止吐治疗指南的比例仅为16.33%。

综上，在国内外CINV的临床实践中，止吐指南依从率整体较低，并且延迟性呕吐的指南依从率低于急性呕吐。对于高、中、低不同催吐风险的化疗止吐，急性和延迟性CINV止吐方案的不依从情况各有不同，以上临床研究分别统计出各阶段主要存在的不依从情况，提示临床医师和药师要加以重视。

3 提高指南依从性可提高止吐效果和经济性

Affronti等[9]干预研究显示，通过计算机系统对MEC的CINV止吐方案干预1个月后，指南依从率由58%升至90%，肿瘤医师临床实践的反馈显示，急性、延迟性CINV的完全有效率(无呕吐或解救治疗)分别为75%和84%(历史数据显示，干预前CINV的完全有效率为55%)。Gilmore等[8]研究表明，在HEC接受化疗后5 d里，依从指南(Guideline-consistent CINV prophylaxis，GCCP)组无CINV的发生率(53.4%)高于GICP组(43.8%)，差异有统计学意义(P<0.01)。Aapro等[6]发现，在第1个周期化疗(HEC/MEC)的最初120 h (5 d)内，GCCP组的完全有效率(无呕吐或解救治疗)比GICP组高10%，认为止吐完全有效率提高10%具有临床意义。在控制混杂因素后，GCCP组仍可提高止吐效果。Fujii等[11]的干预研究纳入了64例结直肠癌化疗患者，结果显示，干预组的指南依从率升至89%，尽管干预后使用地塞米松的剂量为4 mg(低于指南推荐的8 mg)，但延迟性呕吐(化疗后2～5 d)的完全有效率从54%升至74% (P<0.05)。

Encinosa等[7]纳入了678 220例肿瘤化疗患者，结果表明，止吐药的过度使用显著提高了化疗成本，减少止吐药过度使用，可节约6.1% (5.8%～6.4%)的化疗药物费用。Aapro等[6]研究表明，化疗后5 d内，与GICP组比较，GCCP组医生查房时间、次数及住院天数均减少(P<0.05)。

4 GICP分类

Abunahlah等[12]研究表明，GICP主要包括用量不适宜(用量过强、用量过弱)、止吐方案过强、止吐方案过弱、止吐方案不适宜等。该研究采用MASCC/ESMO (2014版)指南进行评价。①用量不适宜主要出现在急性呕吐阶段(急性阶段70%，延迟性阶段4%)。用量过弱为对急性呕吐阶段患者给予单一剂量16 mg地塞米松(指南推荐为20 mg)；用量过强为联合给予阿瑞匹坦和地塞米松8 mg 2次/d(指南推荐，联合阿瑞匹坦给药时，地塞米松应为8 mg 1次/d)。②止吐方案过强主要出现在急性呕吐阶段(急性阶段55%，延迟性阶段33%)，表现为对于LEC的急性CINV患者的急性、延迟性阶段给予格拉司琼联合地塞米松方案(指南推荐LEC患者无需给予预防CINV)。③止吐方案过弱主要出现在急性呕吐阶段(急性阶段35%，延迟性阶段25%)，表现为对于MEC的急性CINV患者未给予帕洛诺司琼(指南推荐对于MEC的急性CINV患者应给予地塞米松联合5-HT3RA)，对于延迟性CINV患者未给予地塞米松预防(指南推荐对于MEC的延迟性CINV患者应在化疗后第2、3天给予地塞米松预防CINV)。④止吐方案不适宜主要出现在延迟性呕吐阶段(65%)，表现为对于所有催吐风险的延迟性CINV患者均给予5-HT3RA(如：格拉司琼)(指南推荐对于延迟性CINV患者应给予地塞米松预防CINV)，虽然5-HT3RA是MEC和HEC急性CINV的常用预防用止吐药，但在延迟性CINV(尤其是包含铂类化疗方案)中地塞米松更有效[13]。

5 如何提高CINV指南依从性

提高指南依从性的主要措施包括：对肿瘤医生开展止吐指南培训，并为医生提供可提高有效性、安全性和经济性的临床证据；临床医生、护士、药师合作，共同制定化疗患者止吐方案、护理方案和药学监护方案；由管理者制定提高指南依从性的规章制度等[14-16]。

药师对化疗期间合理使用止吐药提出建议：①明确具有致吐风险的化疗方案。具有最高致吐风险的化疗药物决定了整个治疗的致吐水平[17]。②预防性止吐治疗至关重要。避免针对高致吐风险患者过度用药。因此，必须在化疗前精心制定预防止吐方案。③建议临床医生根据化疗相关止吐指南推荐合理选用止吐方案、用法用量及疗程。④化疗过程中，临床医生和药师要对患者CINV情况进行定期监护，根据患者CINV反馈情况调整止吐方案[18]。⑤临床药师要积极参与止吐方案的制定，并做好个体化药学监护。

6 结语

依从指南可以提高患者的止吐效果，节约治疗成本，为患者能够顺利地完成化疗提供保障。但临床实践中，CINV止吐治疗方案的指南依从率不高，因此，医务人员应重视这项工作，在规范治疗原发肿瘤的同时，对CINV的辅助治疗提高关注，依据临床循证指南和患者的实际情况给予合理的止吐方案，以提高药物治疗的有效性、安全性和经济性，改善患者的生活质量。

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Researchprogressonthecomplianceofchemotherapy-relatedantiemeticguidelines

ZHANG Bin,LI Xiao-ling*

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Chemotherapy-induced nausea and vomiting has a significantly negative impact on the emotional,social and physical functions of cancer patients,and can lower patients′ quality of life and compliance with chemotherapy.Antiemetic guidelines were published both at home and abroad.Improving adherence to guidelines can enhance the effectiveness and economy of antiemetic use.This paper is written to find the situation of adherence to the guidelines and its effect on the outcome of antiemetic use.

Tumor;Antiemetic;Adherence;Chemotherapy-induced nausea and vomiting

2017-03-15

首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710027