伊力哈木江·克尤木 艾力夏提·阿里甫 木拉提·阿布都热合曼 马翔

冠状动脉旁路移植联合骨髓干细胞移植治疗缺血性心脏病对左室功能的疗效Meta分析

伊力哈木江·克尤木 艾力夏提·阿里甫 木拉提·阿布都热合曼 马翔

作者单位：830054 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院心脏中心心脏外一科

目的 系统评价冠状动脉旁路移植术（CABG）同期行骨髓干细胞（BMSC）移植对缺血性心脏病左室功能的疗效。方法 计算机检索Pubmed、the coherence library、EMbase、CNKI和wanfang Data数据库，搜集CABG与CABG同期BMSC移植对左室功能疗效的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2017年1月。由2位研究员独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险，采用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入11个RCT，共441例患者。Meta分析结果显示，CABG同期BMSC移植与CABG组左室射血分数（LVEF）的改变量比较（MD=3.27，95%CI-0.39～6.93），差异无统计学意义（P=0.08）。但按细胞类型亚组分析结果显示，与对照组比较，试验组在CD34+高表达及无选择性骨髓干细胞移植时LVEF改变量明显增加［CD34+：MD=8.77，95%CI 5.08～12.45，P＜0.01，无选择性骨髓干细胞移植：MD=4.28，95%CI 2.38～16.18，P＜0.01］，而 CD133+高表达组 LVEF改变量明显降低（MD=-4.56，95%CI-6.18～-2.93，P＜0.01）。按随访时间是否长于6个月及术前LVEF是否大于35%为亚组进行分析，结果提示均未见统计学差异。结论 CABG联合CD34+或无选择性骨髓干细胞移植对缺血性心脏病患者左室射血分数的改善有肯定的疗效。

冠状动脉旁路移植术； 骨髓干细胞； 左心室功能

缺血性心脏病是全球发病率及死亡率最高的疾病[1]。除了药物治疗、外科手术或介入治疗血运重建以外，干细胞移植已成为终末期缺血性心脏病患者的新治疗方案。尽管确切的机制尚不清楚，但许多动物研究表明，对缺血性心脏病，骨髓干细胞（BMSC）移植到心脏与左心室功能的改善有关[2,3]。Strauer等[4]在2001年第一次进行的冠状动脉移植同期骨髓干细胞移植对左室功能疗效的研究证明了其可行性和安全性。随后陆续开展了几项前瞻性随机对照试验（RCT），比较冠状动脉旁路手术联合BMSC心肌注射与单独冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗慢性缺血性心脏病的疗效[5-14]。最近的几项临床试验在以前研究的基础上，在获取BMSC后，通过离心、染色等方法分离出高浓度、高表达CD34+、CD133+的干细胞分型，并通过心肌内直接注射、移植血管内注入或梗死区域周围注射等不同方式移植至患者心脏，结果明显改善了左室功能[5,8,10,15]。因为慢性缺血性心脏病仍然是手术治疗的一个领域，因此我们认为BMSC移植与CABG联合使用的疗效值得探讨。我们对文献和荟萃分析进行了系统的回顾，对CABG联合应用BMSC移植治疗缺血性心脏病的潜在效果进行了评估和总结。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 纳入标准 ①随机对照试验（RCT）；②需接受CABG的缺血性心脏病患者；③试验的主要结局为左室射血分数（LVEF）。

1.1.3 排除标准 ①非中、英文文献；②无法获得全文的文献；③手术前及随访后的LVEF数据齐全并以±s表示的。

1.1.4 干预措施 试验组在常规CABG（停跳或不停跳）的基础上联合应用同体骨髓干细胞移植（细胞类型、数量及移植途径均不限），对照组仅接受常规的CABG。

1.1.5 结局指标 左室射血分数（LVEF）。

1.2 检索策略 计算机检索 PubMed、EMbase、Web of science、the cohrance library、CNKI和 Wan－Fang Date数据库发表的关于CABG联合BMSC治疗缺血性心脏病RCT，外文文献仅限英文，时限为建库至2017年1月。检索词汇采用自由词组与主题词相结合进行并手工检索纳入文献的参考文献，以补充相关文献。中文检索包括冠状动脉旁路移植术、冠状动脉搭桥术、骨髓干细胞、干细胞等。英文检索词:coronary artery bypass graft、coronary artery bypass surgery、CABG、bone marrow stem cell、progenitor cell、mother cell。具体检索策略见图1。

图1 Pubmed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评价 由2位评价员（艾力夏提和李俊红）独立筛选文献、提取资料并评估核对，若意见不一致则咨询第三方协助（木拉提·阿不都热合曼），缺乏的资料则通过邮箱联系作者予以补充。从每一篇筛选出的文章中提取以下内容：文章题目，第一作者，发表地区及时间，两组研究对象的年龄、女性比例、样本含量、随访时间、移植细胞类型及数量、检查设备类型（视MRI、PETCT、心脏超声三种方式的结果同等，若同时使用多种设备，则优先使用MRI值）、术前左室射血分数（LVEF）、随访结束后LVEF等。采用Cohrance手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具评价所纳入研究的偏倚风险。

1.4 统计学方法 采用Revman 5.3软件进行Meta分析。左室射血分数的改变量（LVEF改变量=LVEF随访-LVEF术前）采用均数差（MD）为效应指标，研究之间的异质性采用χ2检验结合I2进行分析，通过随机效应模式获得结果。亚组分析按以下分组进行：①移植细胞类型（CD34+、CD133+、无选择性）；②随访时间（≤6个月对>6个月）；③术前左室射血分数（LVEF≤35% 对LVEF>35%），采用漏斗图分析发表偏倚。根据Donndorf等[16]的Meta分析和Stamm等[8]的研究，SD该变量可通过以下公式计算：

公式1：

由公式1可得：对照组R=0.85，试验组R=0.45，将R值代入公式2，可得出S改变量。

公式2：

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共得到453篇文献，剔除重复文献163篇，经阅读题目及摘要后剔除回归性研究、动物实验、不相干研究共237篇。经阅读全文后剔除42篇，其中26篇是非随机对照、6篇尚未完成的研究、6篇的对照组为导管介入、4篇的随访后左室射血分数以四分位数表示。最终将11篇RCT文献纳入研究中。见图2。

图2 文献筛选流程图及结果

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险 纳入研究的基本特征见表1。其中Ang等[7]发表的文献中共有3个组，其中2个试验组将不同的移植方式与对照组进行比较，为了将此篇纳入研究，我们把两个试验组分别单独与对照组进行比较。偏倚风险见表2

2.3 LVEF改变量的Meta分析 结果显示，CABG同期BMSC移植与单纯CABG组的LVEF改变量未见统计学差异 （MD=3.27，95%CI-0.39～6.93，P=0.08）（图3）。但按细胞类型亚组分析结果显示，与对照组比较，试验组在CD34+高表达及无选择性骨髓干细胞移植时 LVEF改变量明显增加（CD34+：MD=8.77，95%CI 5.08～12.45，P＜0.01，无选择性骨髓干细胞移植：MD=4.28，95%CI 2.38～6.18，P＜0.01）；CD133+高表达时LVEF改变量明显降低（MD=-4.56，95%CI-6.18～-2.93，P＜0.01）（图 4）。按随访时间＞6 个月和≤6个月分组未见统计学差异（≤6个月：MD=3.65，95%CI-0.26 ～7.55，P=0.07，＞6 个 月 ：MD=2.86，95%CI-3.66～9.38，P=0.393）（图 5）。按术前左室射血分数≥35%和＜35%分组未见统计学差异（≥35%：MD=-0.71，95%CI-0.51～1.93，P=0.25，＜35%：MD=0.70，95%CI-0.13～1.54，P=0.10）（图 6）。

2.4 敏感度分析及发表偏倚 逐一剔除每项研究，再进行Meta分析，结果与未剔除时合并效应值接近，提示本研究的结果比较稳定。见图7对称性欠佳，说明本研究有发表偏倚的可能性，故进一步行 Beggar′s检验和 Egger′s检验，其 P 值均＞0.05，说明不存在发表偏倚。

3 讨论

近年来、相当多的研究探讨了缺血性心脏病外科治疗同期干细胞移植，或介入治疗联合干细胞移植对左室功能、心室重塑的影响。大多数研究认为，此治疗方式在改善左室功能方面有肯定的疗效并无任何并发症。Donndorf等[16]一项包括2个队列研究和4个随机对照试验的Meta分析结果提示，冠状动脉旁路移植术联合骨髓干细胞移植可改善左室功能，但与单纯冠状动脉旁路移植术组相比，差异无统计学意义。亚组分析结果表明，异质性与患者年龄及术前较低的射血分数有关。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

图3 BMSC+CABG组与CABG组LVEF改变量的Meta分析

图4 不同干细胞类型的对LVEF改变量的Meta分析

图5 术前左室分数对LVEF改变量的Meta分析

图6 随访时间对LVEF改变量的Meta分析

包括11个随机对照试验的本研究也提示，冠状动脉旁路移植术联合骨髓干细胞移植可改善左室功能，但与对照组比较未见统计学差异，而且异质性很大。为此进一步明确异质性的来源，分别以细胞类型、左室射血分数以及随访时间行亚组分析。当以细胞类型分组时CD34+和无选择性干细胞组较对照组左室功能明显改善，尤其在动物实验中证实能刺激心肌再生的CD34+高表达干细胞移植组，而具有同样作用机制的CD133+高表达干细胞移植组却未能得出相同结果。可能原因是与移植干细胞数量的多少有关。CD34+组，Pate等[5]移植细胞数量的中位数为2.2×107个；Stamm等[8]的研究则为 2.95×107个；无选择性干细胞移植组也均为107级。反观CD133+高表达组，Nasseri等[10]的移植细胞数量为 5.1（3.0~9.1）×106个；Noiseux等[14]则为0.5~3×106个。

图7 CABG联合BMSC治疗缺血性心脏病对左室功能的疗效漏斗图

由于患者特征是干细胞移植疗效的重要决定因素，故本研究通过术前LVEF是否大于35%为界限将试验分为两个亚组，但结果表明两组之间未见统计学差异，这与Zhao等[17]的Meta分析结果不一致，可能原因是纳入的试验包括了介入治疗和冠状动脉旁路移植术而且不仅仅限于RCT试验。

为了探讨干细胞移植是否随着时间的延长治疗效果进步增强，将此研究按随访时间分组进行了亚组分析，但结果仍未见统计学差异。

与以往的荟萃分析相比，此研究只专注于外科搭桥同期干细胞移植的疗效，而且纳入的全为随机对照试验，亚组分析中进行了更仔细的细胞分型。但是有几个不足之处。其一，纳入研究的患者数量少，这会影响文章的说服力。其二，此研究的异质性较高，即使亚组分析也未能明显降低异质性。其三，纳入此荟萃分析的研究检查设备不一致，无形中增加了异质性。

总之，冠状动脉旁路移植术联合CD34+或无选择性骨髓干细胞移植，对左室收缩功能的改善有肯定的疗效。

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Meta-analysis of coronary artery bypass grafting combined bone marrow stem cells transplantation treat the left ventricular function in patients with ischemic heart disease

YILIHAMUJIANG·Keyoumu，AILIXIATI·Alifu，MULATI·Abudureheman，et al.The Cardiovascular Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

ObjectiveTo assess the therapeutic effects of BMCs transplantation with CABG in LVEF of ischemic heart disease.MethodsRandomized controlled trials of BMSC in combination with coronary artery bypass grafting（CABG）or for LVEF of IHD were identified by searching Pubmed，Embase，CNKI and WanFang Data from their inception to Jan 2017.Screening literature，extracting date and assessing the risk biase of including study was independently accomplished by two researcheres.Then revimen 5.3 software was used to perform metaanalysis.Results11 RCTs involving 441 patients were included.Meta-analysis revealed that BMSC plus CABG group has no statistical significance in LVEFchangecompare to the CABG group（MD=3.27，95%CI-0.39-6.93，P=0.08）.However the analysis of different stem cell type showed CD34+and unselected stem cell group has more efficiently in increasing LVEFchangecompare to the control group［CD34+（MD=8.77，95%CI 5.08-12.45，P＜0.01），unselected stem cell（MD=4.28，95%CI 2.38-6.18，P＜0.01）］.Nevertheless，left ventricular ejection fraction in CD133+group was significantly lower（MD=-4.56，95%CI-6.18--2.93，P＜0.01）.The analysis for subgroup whether preoperative LVEF＞35%and whether followed-up period over 6 months was no statistical significance.ConclusionCoronary artery bypass grafting combined bone marrow stem cells transplantation treatment have beneficial effect on the left ventricular function in patients with ischemic heart disease.

Coronary artery bypass grafting； Bone marrow stem cell； Left ventricular function

MULATI·Abudureheman，E-mail：muratvakeli@hotmail.com

木拉提·阿布都热合曼，E-mail：muratvakeli@hotmail.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.10.017

R654.2

A

1672-5301（2017）10-0932-06

2017-05-20）