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(北京联合大学应用文理学院,北京 100191)

秀丽隐杆线虫在降脂类生物活性物质功能评价中的应用研究进展

冯亚芳,米生权*

(北京联合大学应用文理学院,北京 100191)

脂肪的过度沉积会引发高脂血症、心脑血管疾病和糖尿病等慢性疾病。秀丽隐杆线虫构造简单、身体透明、便于观察、发育周期短、易于人工培养且信号通路高度保守,从而使得秀丽隐杆线虫进行脂肪调控的研究成为了可能。本文介绍秀丽隐杆线虫作为研究脂肪代谢模式生物的优势,综述了近些年研究验证的具有降脂功能的生物活性物质,总结秀丽隐杆线虫体内的脂代谢以及在脂代谢方面的应用研究,为研究降脂减肥药物以及对人体肥胖等代谢障碍疾病研究提供重要依据。

秀丽隐杆线虫,降血脂,生物活性物质,应用研究

近年来,随着人们生活水平的不断提高,饮食结构和生活方式出现很大变化,导致高脂血症的患病人群逐年升高,中国成人血脂异常患病率高达40.40%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010～2030 年期间我国心血管病事件约增加920 万[1]。2015年中国儿童青少年血脂异常流行现状Meta分析表明7～18岁儿童青少年血脂异常总患病率也高达31.6%[2]。因此,降低血脂异常,将有效降低心脑血管病等慢性病患病率,降低疾病负担。

目前市场上有很多降脂产品如他汀类、贝特类等药物具有一定的降脂效果,但长期服用会产生一定的不良反应如恶心、腹胀、肌肉酸痛等,可能会导致不同程度的药物依赖现象。膳食及生活方式干预是治疗代谢性疾病的基础,研发具有降血脂作用的功能食品或通过日常饮食调节对预防和治疗心脑血管疾病均具有十分重要的意义。

现今有多种模式生物用于脂肪调控的研究,其中相对于其他动物模型和人类研究,秀丽隐杆线虫由于其自身具备的生长周期短、繁殖快、培养简单且代谢通路明确等优势,而作为一种新兴的模式动物被广泛应用于降脂类功能食品的研究,这对于理解脂肪代谢与调控的机制提供有力实验依据。

1 秀丽隐杆线虫简介

秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)是一种非寄生性低等无脊椎生物,大多生活在泥土中[3]。体型很小,体长仅约1.5～2 mm,身体直径约70.0 μm。线虫形状好似蠕虫,两侧呈对称分布,身体表面覆盖一层角质物,没有分节,有4条主要的表皮索状组织及1个充满体液的假体腔[4]。C.elegans绝大多数为雌雄同体,少数为雄性。图1展示了C.elegans两种不同的成虫形态。

图1 C.elegans成虫形态Fig.1 Adult morphology of Caenorhabditis elegans注：A:雄性;B:雌雄同体。

实验室常用N2野生型秀丽隐杆线虫(C.elegans,the Bristol strain N2)进行研究。它以大肠杆菌OP50等微生物为食,生长发育速度很快,在20 ℃下从卵发育到成虫仅需3～4 d时间。雌雄同体的个体产生的卵经孵化后经历四个幼虫期(L1、L2、L3、L4),当培养环境中的食物缺乏时,C.elegans会从L2期直接进入dauer幼虫期,在这个时期的线虫具有很强的抵抗不良环境的能力,并且不容易衰老。在环境条件较好时,线虫可从dauer期继续发育到L4期,因此可利用该特性而进行线虫的保存[5]。图2展示了C.elegans的生长发育周期。

图2 C.elegans的生长发育周期Fig.2 Growth and development cycle of Caenorhabditis elegans

2 具有降脂功能的生物活性物质及其降脂功能评价

我国定义的功能食品是指具有特定保健功能或以补充维生素、矿物质为目的的食品,即适宜特定人群使用,具有调机体功能、不以治疗疾病为目的,并对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害的产品[6]。具有降脂功能的生物活性物质作为功能食品的主要成分,按其具有的生理功能不同分为黄酮类、多糖类、膳食纤维类、皂苷、植物甾醇类、多酚类、多不饱和脂肪酸等。

2.1黄酮类

黄酮类化合物常见于各种水果蔬菜等农产品中,该类化合物的基本结构是由色酮环和苯环组成,包括黄酮(flavone)、异黄酮(isoflavone)、黄酮醇(flavonol)、黄烷酮(flavanone)、黄烷醇(flavanol)、黄烷-3,4-二醇(flavan-3,4-diol)、花青素(anthocyanidin)、查尔酮(chalcone)等[7]。大量研究已经证明黄酮类化合物具有降脂的作用。糖尿病患者摄取食源性黄酮类化合物如食源性花青素后,能显著降低血清甘油三酯(total glyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,apo B)水平,改善血脂异常[8]。紫苏叶总黄酮提取物使高脂血症小鼠血浆中胆固醇(total cholesterol,TC)、血清TG及LDL-C含量明显降低,而且能够减少肝组织和脂肪组织中的脂质含量[9]。葛根异黄酮能显著提高切除卵巢中大鼠血清雌激素含量,使得脂质代谢处于平衡状态,避免了切除卵巢引起肝脂肪的变性和体重增长等异常。综合前人研究表明,黄酮类化合物可以减少肠道对脂质吸收、抑制脂质在肝脏内的合成和加速脂肪酸的代谢,发挥降血脂的作用从而维持脂质代谢处于平衡状态[10]。

2.2膳食纤维类

膳食纤维是指可食用的植物性成分、碳水化合物及其相类似物质的总和,通常在人体小肠难于被消化吸收却能在在人体大肠能部分或全部发酵,主要成分是纤维素、木质素和半纤维素,也包括果胶、树胶及果胶类似物等[11]。膳食纤维可以抑制肠道对胆固醇的吸收,调节胆固醇的代谢,加速胆固醇在机体的排泄过程,从而明显降低血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量[12]。熊霜等[13]用高脂饲料制造高脂血症小鼠模型,饲喂不同剂量的膳食纤维,结果表明海藻膳食纤维能使高脂血症小鼠血清TC、TG及LDL-C水平降低,高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平升高;少量药食同源的中药绞股蓝提取物和泽泻提取物和海藻纤维混合后制成复合型海藻膳食纤维功能食品,结果表明高脂小鼠的血脂水平更加趋于正常水平,说明加入少量中药物质,更加充分发挥了海藻膳食纤维的降脂功效。

2.3多糖类

高等植物、动物、藻类、菌类都含有多糖类物质,多糖类化合物是由十个以上单糖通过糖苷键连接而成的聚糖。常见的苷键有α-1,4、β-1,4和α-1,6苷键,经α-1,4、β-1,4糖苷键连接可形成直链结构,经α-1,6糖苷键连接可形成支链结构[14]。李晓冰[15]等用不同剂量的山药多糖和二甲双胍饲喂链脲菌素糖尿病大鼠,探究山药多糖对链脲菌素糖尿病大鼠糖脂代谢的影响,实验数据显示:链脲菌素模型组脂代谢严重异常,山药多糖饲喂后的糖尿病大鼠TC、TG降低,HDL-C呈现升高趋势,且HDL-C的升高随山药多糖剂量的增加更加显著。于美汇[16]等采用不同剂量的黑木耳酸性多糖对高脂模型小鼠进行灌胃,结果表明黑木耳酸性多糖可以明显降低高血脂症小鼠血脂水平,升高HDL-C水平,降低TC和TG含量,其中高剂量组的作用效果最为明显。Zhang等[17]通过不同壳聚糖组对比实验发现壳聚糖在不影响正常饮食情况下,能降低体重并能明显增加粪便中脂肪和胆固醇;长期食用壳聚糖可以有效降低血脂和肝脏中的脂肪含量。另外还有茶多糖、香菇多糖、灵芝多糖、枸杞多糖等动物实验结果表明多糖类物质可以降低高脂模型动物总TC水平,具有显著的降血脂功效。

2.4多酚类

多酚类化合物是一类具有苯环结构的有机化合物,具有多个酚基团而得名,主要存在于水果和蔬菜中[14]。茶叶中的多酚类物质具有良好的保健功能[19]。Kobayash等[20]研究发现以茶黄素为主的红茶多酚具有抑制胰脂肪酶的活性的作用,并且随剂量增加,效果更明显,有效降低机体吸收逐渐改善餐后高甘油三脂血症。Jung等[21]观察绿茶提取物(主要成分是茶多酚)对高糖膳食喂养大鼠模型的高甘油三脂血症和心血管组织的影响,结果表明绿茶提取物可以显著降低血清TG、TC及非游离脂肪酸水平。

2.5皂苷类

皂苷类化合物是由皂苷元和糖、糖醛酸或其他有机酸构成的[22]。常见的有甾体皂苷和三萜皂苷两类[23]。人参、三七、绞股蓝、桔梗、柴胡等很多中草药材都包含有皂苷的成分。大量研究表明,皂苷类化合物具有降血脂的功效。陈志鹃等[24]以高脂饮食诱导建立肥胖大鼠模型,研究芫根总皂苷减肥降脂的作用机制,结果表明芫根总皂苷各剂量组可显著提高高脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)、肝脂酶(hepatic lipase,HL)活性,具有增加HDL含量、促进TG 分解代谢及胆固醇逆转运,从而达到降低肝脏脂质、促进脂质代谢的作用。雷荣剑等[25]用高脂饮食诱导制造高脂大鼠模型,分别给予水、2.5 mg/(kg/d)洛伐他汀、低剂量50 mg/(kg/d)、中剂量100、200 mg/(kg/d)藠头总甾体皂苷达4周,观察大鼠的血脂水平,结果表明藠头中甾体皂苷成分使高脂大鼠体内的脂肪分解酶及抗氧化酶的含量有明显增加,进而抑制脂肪积累,不断使高血脂症大鼠的肝脏脂代谢趋于正常。

2.6植物甾醇类

植物甾醇是植物细胞的重要组成成分,通常以游离型和酯化型两种形式存在[26]。坚果、豆类、谷物食品中大多含有植物甾醇[27]。候冬梅等[28]分别给大鼠饲喂基础饲料、高脂饲料和添加了不同剂量植物甾醇的高脂饲料,研究植物甾醇对血脂调节的作用,结果表明植物甾醇可以明显降低高脂膳食大鼠的血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C)水平,提高血浆HDL-C水平,说明植物甾醇具有降低胆固醇(Cholesterol,CH),调节体脂代谢的作用。韩嘉宁等[29]研究植物甾醇对南方高脂血症人群的降脂活性,结果表明日常饮食补充植物甾醇能有效降低LDL值,且采用较高的植物甾醇剂量能在更短的干预期内获得更显著的降低LDL功效。艾丽艳等[30]研究表明植物甾醇能同时降低北方人群的TG、TC和LDL值。

2.7多不饱和脂肪酸类

植物油、鱼油以及微生物资源(微藻及海洋真菌)中常含有多不饱和脂肪酸[31]。多不饱和脂肪酸(PUFAs)指分子结构中含有两个或多个双键的直链脂肪酸,双键愈多,不饱和度愈高,营养价值也越高[32]。大量实验表明,PUFAs对于降低血浆TG、CH和LDL-C水平有显著效果,而且增加机体的HDL-C含量,减少冠心病和动脉粥样硬化的发生。王雷等[33]研究了黄粉虫幼虫多不饱和脂肪酸对小鼠血脂调节的作用,结果表明黄粉虫多不饱和脂肪酸可以明显减少实验小鼠机体内血清 TC、TG、LDL-C 的含量,增加血清 HDL-C的含量,表明多不饱和脂肪酸能够调节小鼠肝脏对脂肪代谢,具有降低血脂的作用。禹晓等[34]用含不同α-亚麻酸(α-ALA)含量油脂饲喂高脂模型大鼠,结果表明不同亚麻酸ALA含量的油脂对高脂模型大鼠均具有显著降脂活性,增加粪便胆固醇的排泄,且随ALA含量的增加降脂效果更为显著,且具有一定的剂量效应关系。

3 秀丽隐杆线虫在降脂类生物活性物质功能评价中的应用研究

3.1秀丽隐杆线虫作为模式生物的优势

C.elegans是一种已在生命医学学科内广泛运用的优秀模式生物,之所以在数目众多的实验模型里脱颖而出,与它自身独特的生物学特性密切相关。

3.1.1 发育周期明确、时间短 在20 ℃条件下,C.elegans由卵发育为成虫仅需3～4 d时间,平均寿命为3周,与饲养周期长、实验成本高的小白鼠模型相比,大大提高实验时效性,而且也降低了实验成本。

3.1.2 生活条件简单,易于在实验室大规模培养 自然界的线虫生活在土壤中,以微生物为食,对生存条件要求较低。实验室中,设定20 ℃,50%湿度为线虫正常发育生长的条件,以线虫生长培养基(Nematode Growth Media,NGM)培养基作其生活场所,通过喂养大肠杆菌即可很好地饲养线虫。

3.1.3 线虫体型小、繁殖量大,进行大样本量实验可以消除个体差异[35]20 ℃时,每一条雌雄同体线虫3 d内平均可以产卵400个,当幼虫成为成虫后,平均体长仅1.5～2 mm,便于在有限空间内大量养殖,提供了丰富的实验数据。

3.1.4 信号通路高度保守 线虫基因组完全测序,是有操纵子的多细胞真核生物,保守估计约有65%的基因与人类疾病相关,线虫脂肪代谢通路研究明确,与人类脂肪代谢通路相似,各关键代谢步骤的酶相似度较高,是研究脂肪代谢的良好模式生物[36]。

3.2秀丽隐杆线虫在脂代谢方面的优势

秀丽隐杆线虫在脂代谢方面的优势一方面在于代谢分解的酶与动物和人高度相似。另一方面在于它的脂肪代谢通路明确且与其他动物和人体高度相似,具体的代表性通路有:sbp-1/mdt-15调节的信号通路、胰岛素通路/TGF-β信号通路、核激素受体调控的信号通路和色氨酸神经调控信号通路。

3.2.1 调控秀丽隐杆线虫的脂代谢的酶C.elegans脂肪代谢明确,且代谢分解的酶与动物和人高度相似。C.elegans自身不能合成胆固醇,所以需要在NGM培养基中添加胆固醇。C.elegans的脂类物质大多数存在于肠道和皮肤样真皮细胞内[37]。脂肪是重要的储存能量的组织,甘油三酯经各种酶水解、氧化分解释放能量,从而维持机体能量平衡[38]。激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)很长时间被认为是动物脂肪分解的关键限速酶,随着HSL基因敲除小鼠的出现,脂肪组织甘油三酯水解酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)被发现[39]。从HSL基因敲除小鼠脂肪组织、肌肉中甘油二酯的累积可以看出,ATGL不能分解甘油二酯[40]。ATGL主要是将甘油三酯水解为甘油二酯和一个游离脂肪酸,而HSL则继续水解甘油二酯生成单酰甘油和游离脂肪酸,最后在单酰甘油脂肪酶作用下将单酰甘油水解为甘油和游离脂肪酸。图3展示了甘油三酯的水解过程。

图3 甘油三酯的水解Fig.3 Hydrolysis of triglycerides

线虫体内调控脂肪酸代谢的有关酶的表达增加或减少,会影响线虫机体内脂肪沉积[35]。脂肪酸代谢过程中,线虫脂肪沉积量会因磷酸烯式丙酮酸羧基酶和3-磷酸甘油醛脱氢酶(gpd-3)表达水平降低而降低,会因acs-2(一种酰基辅酶A合成酶)和ech-1(一种羟脂酰辅酶A脱氢酶)、kat-1(硫解酶)表达水平降低而增加。

3.2.2 秀丽隐杆线虫的脂代谢通路

3.2.2.1 sbp-1/mdt-15调节的信号通路 固醇反应元件结合蛋白(sterol response element binding protein,SREBP)主要作用是调节动物机体体内脂肪和胆固醇处于稳定状态[42]。线虫的SREBP同源物sbp-1与哺乳动物SREBP有35%同源。同源SREBPs靠进化上保守的ARC105亚基激活目标基因。线虫中ARC105的同源物是mdt-15,线虫中SREBP的同源物是sbp-1。mdt-15与sbp-1结合后,无论哪个同源物的表达减少,线虫的脂肪沉积都会明显将低[43]。Sbp-1基因能抑制脂肪合成基因如fat-7的表达,减少机体脂肪沉积,增加饱和脂肪酸的占比[44]。图4表明线虫SREBP的同源相关基因sbp-1与nhr-49能够调控线虫脂肪代谢。mdt-15的表达减少,同样也会抑制脂肪积累,减慢线虫生长速度,抑制fat-7的表达[45]。研究还发现SREBP缺失突变体线虫同样也不能储存脂肪,这就更加确切地说明了SREBP调控秀丽隐杆线虫的脂肪沉积。

3.2.2.2 胰岛素/TGF-β调节的信号通路 研究表明,线虫和人体通过胰岛素信号通路调节脂肪代谢方面高度一致。图4展示了线虫体内脂肪代谢的血清素通路、胰岛素通路和TGF-β信号通路。线虫胰岛素信号通路主要通过daf-2编码表达一种胰岛素受体,线虫体内daf-2基因与人体胰岛素受体基因高度相似[40]。Daf-2基因激活会影响线虫脂肪沉积和糖元的产生。TGF-β的同源物是daf-7,它的突变体会导致促进脂肪沉积和糖元的产生[47]。

图4 线虫脂肪代谢相关的信号通路Fig.4 Signaling pathways relatedto lipid metabolism in C.elegans

3.2.2.3 核激素受体调节的信号通路 研究表明,动物体内的核激素受体(nuclear hormone receptors,NHRs)与脂肪酸和一些脂类物质相结合能够参与脂肪代谢的调控。图4明显看出NHR-49参与线虫脂肪代谢。Ashrafi等[48]发现,线虫基因组中的核激素受体NHR-49表达受损,脂肪沉积增加。线虫体内核激素受体NHR-49 高度类似于与哺乳动物核激素受体中肝细胞核因子4,生理功能却更接近过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors,PPARS)。PPARS主要功能是上调线粒体脂肪酸氧化酶的表达,加速脂肪酸β氧化[7]。

3.2.2.4 色氨酸神经调控信号通路 线虫体内色氨酸神经调控通路是指通过调控色氨酸羟化酶的活力从而调控ATGL的活力,即色氨酸羟化酶活力升高,促进线虫5-羟色胺合成增加,进而通过神经通路提高ATGL酶活力,促进线虫脂质β氧化,降低线虫脂肪沉积[50-51]。5-羟色胺(5-hydorxy tryptamine,5-HT)是一种经典的神经递质,具有广泛的生物学功能。线虫浓缩和吞咽食物的主要器官是咽泵,而咽泵运动的快慢靠5-HT调控[35]。线虫中唯一的色氨酸羟化酶由Tph-1基因编码,色氨酸羟化酶是5-HT生物合成中的关键限速酶[53-54]。色氨酸是机体的必需氨基酸,自身不能合成,必须通过食物摄取。研究表明,人服用5-HT受体激动剂或5-HT再摄取抑制剂会导致摄食减少和体重下降。小鼠缺乏5-HT,会导致饮食量的增加和体重增大。在线虫中,喂食5-HT会使线虫咽泵运动速率加快,脂肪酸积累减少。Tph-1突变体线虫缺少5-羟色胺,会减慢线虫咽泵运动速率减慢,导致脂肪积累增加[55]。

3.3秀丽隐杆线虫在脂代谢方面的应用研究

耿乙文[56]等以秀丽线虫为模式动物,对改性苹果渣膳食纤维的降脂功能进行评价,观察到秀丽线虫体内甘油三酯降低的现象,水溶性膳食纤维(SDF)高有利于降低线虫体内甘油三酯含量。屈长青等[57]用不同浓度亳菊水提取液配制NGM培养基培养C.elegans,结果表明C.elegans体内脂肪含量随浓度的不同呈曲线变化。姬云涛等[58]配制不同浓度羊栖菜多糖(SFPS)的NGM培养基用来培养同步化C.elegans,经油红染色后,用分裂液裂解虫体,在490 nm波长处测定吸光度值,结果表明当SFPS浓度越高,虫体着色越来越浅,线虫吸光度值越小,说明SFPS具有抑制脂肪沉积的作用。雏晓菊[59]等人用不同浓度的普洱茶水喂养线虫,结果表明C.elegans的脂含量随着普洱茶浓度的增高在降低。王丽萍[60]等人用芦荟提取物配制NGM培养基培养线虫以研究芦荟的降脂作用,结果显示线虫模型可以很好的表明芦荟的降脂作用。尽管目前C.elegans在降脂类方面的应用较小白鼠模型相对较少,但很多前人的研究都表明C.elegans脂肪代谢明确,和人体高度相似,可以作为研究降脂类生物活性物质的模式生物。不足之处在于C.elegans与人类种族相差太远,在某些生理器官方面都不能很好的模拟,但这并不能影响C.elegans成为受众多研究者欢迎的脂肪模型。

4 结语

C.elegans是研究脂肪代谢一种重要的模式生物,其代谢通路和人类是相同的或基本相似的。很多研究已经表明,降脂类生物活性物质如黄酮类、多糖类、膳食纤维类、皂苷、植物甾醇类、多酚类、多不饱和脂肪酸等对脂肪代谢有一定的调节作用,可以抑制脂肪积累。若能深入解析C.elegans脂肪代谢的过程,依靠线虫模型来验证某些物质的降脂作用,可能对人体肥胖等代谢障碍疾病研究具有重要的指导作用。

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ResearchprogressonapplicationofCaenorhabditiselegansinfunctionevaluationoflipid-loweringbioactivesubstances

FENGYa-fang,MISheng-quan*

(College of Applied Arts and Science,Beijing Union University,Beijing 100191,China)

Excessive deposition of fat can cause chronic diseases such as hyperlipidemia,cardiovascular and cerebrovascular diseases and diabetes.Caenorhabditiseleganshas the advantages of simple structure,transparent body,convenient observation,short development cycle,easy cultivation and the highly conserved signaling pathway,which make possible research on fat regulation ofCaenorhabditiselegans. This paper introduces the advantage ofCaenorhabditiselegansas a model organism for studying fat metabolism,reviews the recent studies on the bioactive substances with lipid-lowering function,and summarizes the lipid metabolism inCaenorhabditiselegansand application ofCaenorhabditiselegansin lipid metabolism,which provide an important basis for the study of lipid-lowering drugs and the study of metabolic disorders such as obesity.

Caenorhabditiselegans;lipid-lowering;bioactive substances;application research

TS201.2

A

1002-0306(2017)19-0346-06

10.13386/j.issn1002-0306.2017.19.064

2017-04-14

冯亚芳(1993-),女，硕士研究生,研究方向:营养与慢性病,E-mail:fyf188105@163.com。

*通讯作者:米生权(1975-),男，博士，副教授,研究方向:营养与慢性病,E-mail:msq365@hotmail.com。

北京市教委研究项目资助(SQKM201311417014)。