89SrC l2联合99mTc-M D P治疗转移性骨癌临床疗效的系统评价

2017-10-12田发奎季如春杨庭显

中国现代医学杂志 2017年23期

关键词：骨癌骨痛转移性

田发奎，季如春，杨庭显

（青海大学附属医院核医学科，青海西宁 810001）

89SrC l2联合99mTc-M D P治疗转移性骨癌临床疗效的系统评价

田发奎，季如春，杨庭显

（青海大学附属医院核医学科，青海西宁 810001）

目的评价氯化锶联合99mTc-亚甲基二膦酸盐（联合组）治疗我国转移性骨癌临床疗效。方法计算机检索学术期刊网络出版总库、中国知网数据库（1994～2016年）、中国万方数据库（1999～2016年）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（1989～2016年）及中国生物医学文献数据库（1994～2016年）数据库中关于联合组治疗我国转移性骨癌疗效的临床随机对照试验（RCT），对符合标准的RCT进行Meta分析。结果共纳入16篇RCT，1 366例患者符合纳入标准。Meta分析结果，联合组治疗转移性骨癌的骨痛疗效、控制骨转移灶疗效、生存质量与单用氯化锶（对照组）治疗比较，差异有统计学意义（P＜0.05），联合组优于对照组。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论在常规对症支持治疗的基础上，联合组治疗转移性骨癌临床疗效确切，且优于对照组。

转移性骨癌；联合治疗；氯化锶；99mTc-亚甲基二膦酸盐；系统评价

Abstract:Objective To evaluate the clinical effect of combination therapy with Strontium chloride and99mTc-methylene diphosphonate on metastatic bone cancer in China.Methods A comprehensive search was performed in CAJD,CNKI(1994-2016),WANFANG(1999-2016),VIP(1989-2016)and CB Mdisc(1994-2016)databases to collect the randomized controlled trials (RCTs)in which combined therapy with Strontium chloride and99mTc-methylene diphosphonate was applied to metastatic bone cancer in China.Meta-analysis was performed to analyze the RCTs.Results In the 16 RCTs which met the research standards,1,366 patients were analyzed.The meta-analysis results suggested that,compared with the Strontium chloride group,bone pain,bone metastasis control and life quality were improved significantly in the combination therapy group (P＜0.05);and the adverse reactions had no significant differences between the two groups (P＞0.05).Conclusions On the basis of symptomatic and supportive treatment,the effect of combined therapy of Strontium chloride and99mTc-methylene diphosphonate is positive for treatment of metastatic bone cancer,and better than that of simple Strontium chloride treatment.

Keywords:metastatic bone cancer;combined therapy;Strontium chloride;99mTc-methylene diphosphonate;systematic review

转移性骨癌在恶性肿瘤患者中多见，有研究报道50%的原发恶性肿瘤转移到骨骼[1]。恶性肿瘤发生骨转移后通常引起顽固性骨痛、骨功能障碍，甚至引发病理骨折。这给患者带来难以忍受的痛苦，严重影响生存质量。临床上常采用化疗、放疗及核素等治疗多发转移性骨癌所致的骨痛，但疗效并不理想。近年来，国内外有文献报道，氯化锶（strontium chloride，89SrCl2）及99mTc-亚甲基二膦酸盐，（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP），别名云克，治疗转移性骨癌取了可观的疗效，且较全身化疗副作用小、经济负担相对较轻[2-3]。我国有学者采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌，报道其疗效优于89SrCl2治疗，但这些研究样本量较小，文献质量及研究水平不高，极大的影响研究结论的可靠性及准确性，其结果难以得到业界的认同。本研究拟通过用Meta分析的方法，总结了多篇随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）关于我国采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌的临床疗效，以期指导临床应用，让更多患者受益。

1 资料与方法

1.1 检索方法

计算机以“氯化锶and亚甲基二膦酸盐、骨癌”，“氯化锶、云克、骨肿瘤”、“89SrCl2、99mTc-MDP and 骨癌”、“89SrCl2、99mTc-MDP、骨肿瘤”及“89SrCl2、云克及骨肿瘤”为检索词，检索中国万方数据库（1999～2016年）、中国知网数据库（1994～2016）、重庆维普中文科技期刊全文数据库（1989～2016年）、中国生物医学文献数据库（1994～2016年）及学术期刊网络出版总库。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入文献的特征阅读文献全文，找出所有采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌RCT，共纳入16篇文献，1366例患者符合纳入要求。16篇文献均为RCT，文献质量等级为中等，16篇RCT都观察骨痛疗效，其中10篇RCT观察控制骨转移灶的疗效，7篇RCT观察药物治疗的不良反应，5篇文献对患者生存质量做评价。

1.2.2 纳入标准 ①原发灶经病理或细胞学证实为恶性肿瘤的患者；②经X线、发射型计算机断层扫描仪（emission computed tomography，ECT）、MRI或CT影像学证实为单发或多发骨转移灶；③预计生存期≥3个月。

1.2.3 干预措施89SrCl2联合99mTc-MDP作为联合组，采用常规对症支持治疗+89SrCl2联合99mTc-MDP治疗；单用89SrCl2作为对照组，采用常规对症支持治疗+89SrCl2治疗。

1.3 疗效指标

骨痛疗效，控制骨转移灶的疗效，不良反应，生存质量。

1.4 临床疗效的判断标准

①骨痛疗效评价标准：Ⅰ级（显效）为骨痛完全消失；Ⅱ级（有效）为骨痛程度＞50%消失或者疼痛程度减轻；Ⅲ级（无效）为骨痛程度与治疗前比较无改变或加剧。若RCT中将骨痛疗效参照临床诊疗指南核医学分册分为0～3级，研究中将1、2级归类为Ⅱ级（有效）[4-5]；②骨转移灶的评价标准：Ⅰ级为骨显像检查证实所有转移病灶完全消失或缩小；Ⅱ级骨转移病灶数目减少＞25%；Ⅲ级为骨转移病灶数目减少＜25%或病灶无变化或有新病灶的产生[4]；③根据患者的体重、食欲、睡眠及活动等情况进行Karnofsky功能状态评分，总分为10～100分，与治疗前Karnofsky比较，分数增加≥10分为生活质量提高，分数减少≥10分为生活质量降低，增减的分数＜10分者为生活质量稳定；或根据《核医学诊断和治疗规范》分为5级：生活质量提高为临床情况提高≥Ⅱ级，改善为临床情况提高Ⅰ级，稳定为临床情况稳定，下降为临床情况恶化。提高和改善为有效[4-6]；④根据世界卫生组织公布的抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准评价不良反应。

1.5 文献质量评价

严格按照《Cochrane系统评价员手册》对纳入的文献进行质量等级评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④报道脱落及退出的人数和原因；⑤是否采用意向治疗分析；⑥基线可比性。文献质量分为：A～C，A级完全符合以上标准（偏倚较小）；B级部分符合以上标准，（偏倚中等）；C级完全不符合以上标准（偏倚较大）[7]。

1.6 资料分析

采用Review Manager 5.1软件对数据进行Meta分析。通过χ2检验分析各项RCT的异质性。异质性检验结果P＜0.1，表明异质性来源不清楚，则进行描述性分析。异质性检验结果I2＜50%，P＞0.1，表明纳入各项研究具有同质性，则选择固定效应模型分析；异质性检验结果I2≥50%，P＜0.1，表明纳入各项研究具有异质性，则选择随机效应模型分析；对二分类资料计算比值比（odds ratio，OR）值，分析均计算95%可信区间（confidence interval，CI），以 α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 纳入文献概况

首次检索到文献32篇，认真阅读全文，其中24篇文献骨转移瘤满足诊断标准，剔除其中3篇重复发表的RCT，6篇非RCT，最终纳入16篇RCT。1篇RCT描述随机方法，但未说明是否采用隐藏，其余文献均未报道随机方法及是否隐藏；所有RCT均无退出（脱落）或失访；16篇RCT文献质量评价如下。见附表。

2.2 两组骨痛疗效比较

采用固定效应模型分析（P=1.00，I2=0%），以α=0.05作为检验水准。联合组共692例患者，采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗631例有效；对照组674例患者中，单用89SrCl2治疗514例有效。两组总效应比较，差异有统计学意义[O=3.27（95%CI：2.37，4.52），Z=7.23，P=0.000]，89SrCl2联合99mTc-MDP 治疗组对转移性骨癌的骨痛疗效优于单用89SrCl2治疗。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的16篇RCT偏倚较小，纳入得当。见图1、2。

图1 16项R CT试验比较的患者骨痛疗效的森林图

图2 16项R CT试验比较的患者骨痛疗效的漏斗图

2.3 两组骨转移灶疗效比较

采用固定效应模型分析（P=0.78，I2=0%），取α=0.05为检验水准。联合组共418例患者，采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗220例有效；对照组395例患者中，单用89SrCl2治疗157例有效。两组总效应比较，差异有统计学意义[O=2.06（95%CI：1.49，2.84），Z=4.40，P=0.000]，89SrCl2联合99mTc-MDP 在控制骨转移灶的疗效优于单用89SrCl2治疗。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的10篇RCT偏倚较小，纳入得当。见图3、4。

2.4 两组不良反应比较

采用固定效应模型分析（P=0.67，I2=0%），取α=0.05为检验水准。森林图结果显示，联合组共297例患者，采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗75例出不良反应；对照组312例患者中，单用89SrCl292例出现不良反应。两组总效应比较，差异无统计学意义[O＾R=0.83 （95%CI：0.58，1.21），Z=0.97，P=0.330]，89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌发不良反应与单用89SrCl2治疗相当。漏斗图观察到各项研究分布尚对称，提示纳入的7篇RCT偏倚较小，纳入得当。见图5、6。

图3 10项R CT试验比较的患者骨转移灶疗效的森林图

图4 10项R CT试验比较的患者骨转移灶疗效的漏斗图

图5 7项R CT试验比较的患者不良反应的森林图

2.5 两组生存质量比较

采用固定效应模型分析（P=0.71，I2=0%），取α=0.05为检验水准。森林图结果显示，联合组共226例患者，采用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗167例患者生存质量改善；对照组246例患者中，单用89SrCl2治疗118例患者生存质量改善。两组总效应比较，差异有统计学意义[O=3.11（95%CI：2.01，4.61），Z=5.66，P=0.000]，提示89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌患者生存质量优于单用89SrCl2治疗。漏斗图观察各项研究分布尚对称，提示纳入的5篇RCT偏倚较小，纳入得当。见图7、8。

图6 7项R CT试验比较的患者不良反应的漏斗图

图7 5项R CT试验比较的患者生存质量的森林图

图8 5项R CT试验比较的患者生存质量的漏斗图

3 讨论

恶性肿瘤患者发生骨转移的发生率较高，一旦肿瘤骨转移，可引起剧烈而又顽固的骨痛，严重影响患者的生存质量。因此，减轻骨痛，控制肿瘤快速生长及减少骨转移是医务人员治疗骨转移患者的主要任务。对于转移性骨癌疼痛临床上常用的姑息疗法为放疗。放疗对局灶转移性骨肿瘤，能起到较为满意的镇痛作用，但是对于多发性及广泛转移灶，放疗对机体损伤大，疗效不满意。核素治疗可以广泛、持久地减轻骨痛、有效的控制骨转移灶，从而提高患者的生存质量[22]。

上个世纪70年代，有学者采用89SrCl2治疗转移性骨癌取得较为满意的效果，其生物化学性质类似于钙，静脉注射入血后很快聚集在成骨组织中，其骨肿瘤中的聚集量是正常骨的2～25倍[20-24]。89SrCl2是一种能发射纯β射线的放射性药物，其发射的熊量和半衰期分别为1.46 MeV及50.6 d，在软组织中大约穿透距离为2～4 mm。89SrCl2聚集所产生的β射线对肿瘤病灶集中照射，其能抑制缓激肽及前列腺素等物质的产生，阻碍痛觉冲动的传导，从而起到止痛效果，此外，β射线可杀伤肿瘤细胞，使转移灶减小[24]。99mTc-MDP为二膦酸盐，具有稳定的P-C-P键，不易被膦酸酶催化分解，其能有效的抑制破骨细胞的活性，减少骨质溶解，从而降低外周血钙，增强骨质的修复能力，起到非常好的止痛效果。此外，99mTc-MDP促进骨代谢平衡，修复破骨，消除人体产生的自由基，抑制肿瘤原发及转移灶的作用[25]。大量研究表明89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌有很好的协同作用，但本研究样本量都较小，研究的质量普遍较低，缺乏严格的循证医学依据，结论尚不可靠[8-23]。本研究全面检索我国采用89SrCl2联合99mTc-MDP对转移性骨癌临床疗效的RCT，用Meta分析的方法统计发现89SrCl2联合99mTc-MDP比单独采用89SrCl2治疗转移性骨癌能缓解骨痛，控制骨转移灶，极大地提高患者的生存质量，且不良反应与单用89SrCl2比较无差异。

本研究所纳入的文献，根据Cochrane系统评价员手册的评价标准进行严格的评价，所有纳入文献的质量等级均为中等。由于药物治疗研究的特殊性，研究员较难采用意向治疗分析，故纳入的RCT发生偏倚的可能性不大，对临床研究来说，仍然可视其为较高质量的文献。但由于部分文献不符合纳入标准或文献中数据不完整，或研究员只做结果比较，但未给出具体的数据。此外，文献中统计学处理方法的有限，及统计学效能以及可信度尚需更加严格的循证医学证据。在不良反应方面，18篇文献中仅7篇文献报道不良反应并给出具体的数据，因此，不良反应的观察，尚需更严格的临床多中心研究以确认。总之，本研究虽然也存在不足之处，但结果提示89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌能提高骨痛疗效，控制骨转移灶，提高患者的生存质量，且不良反应并无增加，说明其疗效是安全可靠的。本研究系统的总结我国医务工作者应用89SrCl2联合99mTc-MDP治疗转移性骨癌的研究成果，可供国内外同行参考与借鉴，让更多患者受益。

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