奚春明+庞奇超

摘 要 目的：探讨盐酸贝那普利产业化工艺。方法：以（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯为原料，经过酰化、缩合然后水解成盐制备盐酸贝那普利。结果：成品总收率为37.6%，并且质量检测结果符合中国药典质量标准的要求。并对产业化过程中（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的合成工艺以及成品的精制工艺进行了考察。结论：本工艺收率较高，质量稳定，适于产业化生产。

关键词 盐酸贝那普利 产业化 化学合成

中图分类号：TQ463.55 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）17-0072-03

Study on the industrialization of process for benazepril hydrochloride synthesis

XI Chunming1*， PANG Qichao2

（1. Shanghai New Asia Pharmaceutical Min-hang Co.， Ltd.， shanghai 201100， China； 2. Shanghai Pharmaceutical New Asia Co.， Ltd.， shanghai 200135， China）

ABSTRACT Objective： To study the industrialization of the process for benazepril hydrochloride synthesis. Methods： Benazepril hydrochloride was prepared by using ethyl （R）-2-hydroxy-4-phenylbutyrate as a raw material， followed by acylation， condensation and hydrolysis to salt. Results： The total yield of the product was 37.6%， and the quality test results met the requirements of the quality standard of Chinese pharmacopoeia. The processes for the synthesis of ethyl （R）-（4-nitrobenzene sulfonyl） -4-phenylbutyrate and the refining of final product were also investigated. Conclusion： The process has high yield， stable quality and suitable for industrial production.

KEy WORDS benazepril hydrochloride； industrialization； chemical synthesis

盐酸贝那普利（benazepril hydrochloride，1），是世界卫生组织（WHO）推荐的一线抗高血压药物，是当前国际上血管紧张素转化酶（ACE） 抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物， 是第一个能适用于肝、肾功能不全的高血压患者的ACE抑制剂[1]。盐酸贝那普利结构中有两个不对称碳原子，其合成关键在于两个手性中间体（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氢-2-氧代-1H-苯并氮？（2）-1-乙酸叔丁酯和（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（3）的制备。

在现有盐酸贝那普利合成工艺中， 2多采用L-（+）-酒石酸经过手性拆分获得手性单体[2]； 3的制备方法主要以D-苹果酸为手性源，或者以L-丝氨酸为手性源经过反应获得[3]。然后3通常与相应的磺酰氯或磺酸酐合成磺酸酯，再与2缩合，水解成盐而获得盐酸贝那普利。为了能够进行产业化并且得到符合药典质量标准要求的原料药，需要对盐酸贝那普利合成工艺进行更加细致和深入的研究，并对产业化過程中反应条件涉及的设备的各项数据进行规定。……