安泳潼+柯樱+赵亚红

摘 要 更年期综合征患者在逐年增多，严重影响她們的身体健康及生活质量。黑升麻提取物为治疗该疾病的代表药物，值得深入研究开发。本文对黑升麻提取物治疗更年期综合征的药理作用、临床应用及有效性、不良反应及安全性、市场销售及上市竞争品种的情况进行综述。

关键词 更年期综合征 黑升麻提取物 药理作用 临床研究 市场销售

中图分类号：R282.71 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）17-0075-04

Clinical application and market situation of black cohosh extract for the treatment of menopausal syndrome*

AN Yongtong**， KE Ying， ZHAO Yahong***

（Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The number of patients with menopausal syndrome has been increased year by year， which has seriously affected their health and quality of life. Black cohosh extract， as a representative drug for the treatment of this disease， is worthy to be further studied and developed. The pharmacological effects， clinical application and efficacy， adverse reactions and safety and market sales of black cohosh extract and its listed competitive varieties are reviewed.

KEy WORDS menopausal syndrome； black cohosh extract； pharmacological effects； clinical application； market sales

黑升麻（black cohoch）亦称总状升麻，学名Cimicifuga racemosa （L.） Nutt.，是一种生长在北美东部的毛莨科毛莨属植物[1]，目前未被中国药典收录。曾被美洲印地安土著居民用于治疗妇科疾病。在德国，它被用作更年期综合征的传统治疗药物。欧洲植物疗法中用该草药根的制剂治疗绝经症状已有50多年[2]。

黑升麻的药效物质基础尚不完全清楚，但从黑升麻根茎已分离出50多种化学成分，包括：三萜苷、27-脱氢升麻烃、升麻苷及脂肪酸等成分，而作为升麻属植物中广泛存在的特征性活性成分三萜苷，我国学者详细阐明的就有200余种。黑升麻的异丙醇或乙醇提取物主要成分为三萜皂苷类及植物甾醇、异阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水杨酸、糖、鞣酸、长链脂肪酸等， 但不含芒柄花黄素、山萘酚和木黄酮[3]， 因此它不是植物雌激素。市售产品为黑升麻的根茎提取物，目前认为其主要活性成份是萜烯糖苷。黑升麻可产生类雌激素样效果，调节内分泌平衡，从而有助于缓解更年期失眠、潮热、背部疼痛及情绪失控等不适症状[4]。黑升麻迄今已在超过3 800例更年期妇女身上研究过其治疗更年期症状的有效性和安全性，其液体或片剂产品的临床研究已被美国草药典收录，市售药品有莉芙敏片（remifemin tablets）[5]，由德国夏菩天然药物制药公司生产销售，进口药品注册证号：Z20080002。该公司已于2016年7月申请获得加合莉芙敏片在中国销售的批文。目前莉芙敏片已进入广东省和内蒙古自治区医保目录，最高零售价为346元/盒，医药公司中标价区间为270～310元/盒（0.28 g×30片/盒）。

1 黑升麻提取物的药理作用

实验表明，黑升麻提取物确实能改善围绝经期症状，但是没有显示出雌激素样作用，其作用于5-羟色胺受体，这可能是缓解潮热症状和改善情绪的作用机制。黑升麻也可以通过调整下丘脑体温调节中枢来纠正体温调节紊乱，来改善机体的不适状态[6]。研究认为黑升麻的大部分药理和临床特性，可能与其需雌激素受体介导的同时还兼有（ 组织选择性） 雌激素激动剂和拮抗剂的属性有关，也可能与其通过受体介导或受体调控（涉及5-羟色胺、g-氨基丁酸和多巴胺受体） 作用于中枢系统有关，如药物可增强通过g-氨基丁酸A型受体[GABA（A）]的氯离子电流， 从而对g-氨基丁酸（ GABA ） 起到调释作用[4，7]。

通过调研文献了解到，大量动物和临床实验证实黑升麻提取物对机体生殖内分泌系统、植物神经系统具有正调节作用，有益于缓解围绝经期综合征，同时具有预防骨质疏松（抑制破骨的骨质重吸收）和抑制肿瘤（诱导外源性和内源性半胱天冬酶级联反应途径来介导细胞凋亡）的作用， 并能减少心血管疾患（通过磷脂酰肌醇-3激酶、细胞外信号调节激酶及蛋白激酶C信号途径）[8-9]。

2 黑升麻提取物的临床应用

2.1 临床应用与有效性

黑升麻提取物具有中枢阿片样活性，在啮齿动物身上观察到抗抑郁作用，作用机制可能为激活血清素和去甲肾上腺素，同时调节下丘脑-垂体-肾上腺轴 [10]，对围绝经期抑郁可能有一定的改善作用[11]，对围绝经期骨质疏松有良好的疗效[8]。

2012年，中华医学会妇产科学分会绝经学组提出：对于尚不适合使用激素替代治疗、不愿接受或存在禁忌证妇女，可选择其他非激素制剂治疗绝经症状，例如植物类药物：黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物[12]。对照临床研究证明黑升麻提取物治疗绝经期综合征尤其是热潮红症状安全有效，可作为激素替代疗法药物[13]。一项8周临床试验表明，黑升麻提取物改善了女性的植物神经功能紊乱症状，如血管舒缩功能障碍、精神抑郁、失眠多梦、泌尿生殖系统疾病高发等，肯定了替代激素治疗的可能性[14]。endprint

一项与经皮雌激素 （TTSE2）随机对照实验：通过评估激素参数，脂类与内膜厚度等，同时观察记录其他更年期症状（血管舒缩和泌尿生殖器症状）和焦虑抑郁次数。结果认为黑升麻提取物有效性优于低剂量的经皮雌激素 （TTSE2）。对于不能给予或拒绝传统疗法的更年期妇女，可以成为低剂量的TTSE2的有效替代药物[15]。

与化药替勃龙（tibolone）相比，黑升麻提取物在治疗围绝经期综合征的同时，对子宫肌瘤也显示出了很好的疗效，这是替勃龙未能体现的[16]。

一项与激素制剂替勃龙随机对照实验：在中国5个研究基地进行了随机双盲平行对照试验，评价药物治疗中国围绝经期和绝经期妇女更年期综合征的有效性。治疗12周后， 受试组和对照组的库珀曼指数差异无统计学意义（反应率相似，分别为84%和85%），认为疗效非劣于替勃龙，包括中重度的症状，药物相关不良事件发生率更低[17]。黑升麻提取物发生的腹部疼痛、乳房不适、阴道症状等等妇科不良事件发生率明显少于替勃龙[18]，此项研究首次在中国证实了莉芙敏对围绝经期、绝经期妇女更年期症状的疗效，而且效应-风险比优于替勃龙。综上认为，黑升麻提取物治疗围绝经期综合征比替勃龙有更明显的优势。

2.2 不良反应与安全性

对黑升麻提取物的安全性回顾表明，黑升麻是安全的，几乎没有不良反应，即使有也很轻微并可逆转。

其对乳腺组织和子宫内膜没有发生常见的不良影响，不存在通常的安全性问题，它甚至可以促进乳腺癌细胞凋亡，抑制乳腺癌复发[19]。临床应用时，莉芙敏片的副作用小于替勃龙，不良反应发生率约为5.4%，其中97%为轻微不良反应，多为过敏、胃肠道不适、肌无力。偶见导致心动过缓、肝毒性等严重副作用。无致畸、致突变和致癌作用[20]。

其在国外罕见皮疹、瘙痒、胃肠不适、水肿。极少数情况下，肝酶可能升高。但与安慰剂比较并未出现有临床意义的改变。同时各项报告显示肝病与药物无因果关系。但仍然建议在黑升麻的临床研究中继续监控肝功能[21]。

目前的研究证明，在正常剂量下使用黑升麻6个月，没有发现明显的不良反应。黑升麻的最常见不良反应是胃部不适，但是随着时间的延续会减退。随着临床研究的进一步深入，黑升麻也许能更长时间地使用[22]。

3 黑升麻提取物的应用前景

3.1 更年期综合征市场情况

随着生活水平和医疗水平的提高，中国妇女目前的平均年龄已达75岁，而中国妇女的绝经年龄城市妇女平均为49.5岁、农村妇女为47.5岁。换句话说，中国妇女的一生有近30年、近三分之一的时间是在绝经后度过的。据统计：我国目前50岁以上的妇女人数为2亿左右，每年进入更年期的妇女约有500万左右，到2030年全世界将有12亿更年期妇女，我国则要占到25%，并且随着社会老龄化进程加快，更年期综合征患者基数不断扩大[23]。原来认为，更年期妇女出现症状的才有使用更年期药物的必要，但现在认为，女性超过35岁就开始出现体内雌激素水平的下降，因此用药年龄可以提前到更年期早期。更年期用药市场从10年前的化学药占垄断地位，到现在向分散型格局转变，激素与中药药物的市场份额在不断增长。

近年来，随着人们观念的改变，使用药物缓解各种更年期症状的人越来越多，这导致更年期药物市场的迅猛增长。适当使用雌激素药物或补充植物雌激素以及保健品可以美容、延缓衰老等说法也开始盛行，在大众媒体上的强势宣传对产品的销售起到了推波助澜作用。但有关雌激素和孕激素联合治疗的长期安全性问题及激素补充时不同的治疗方案对乳腺的影响曾引起深度关注，一系列临床和观察研究已经表明，应用于绝经后妇女的激素替代治疗和非绝经妇女的避孕药物治疗均会引起乳腺癌患病风险的增加，长期更多暴露于激素作用下其本身发生乳腺癌的倾向性更大，雌孕激素联合治疗带来的风险超过了它所带来的益处[24-25]。与雌激素类药物相比，黑升麻提取物的一个显著优势在于，它不仅不会增加乳腺癌及子宫内膜癌的风险，而且具有抗癌作用。这个特点使许多更年期患者放弃服用激素，而寻求天然草药的帮助。从往年更年期用药销售规模上看，植物药市场份额逐步增长。预计用药市场总量在未来仍会有持续稳定的增长，市场前景广阔。

3.2 更年期综合征治疗情况及竞争品种

目前治疗更年期综合征的药物类别主要有化学药、植物雌激素和中药。据中康CMH监测数据显示，2015年度我国更年期用药市场总体规模为13.5亿元，较2014年度同比增长14.8%。其中，中西药市场占比各约一半。化学药主要是雌激素类似物雌二醇类药物，占据了该市场Top 10品牌六席，目前尚维持在50%以上，但近年呈逐年下降趋势。中成药占比逐年增长，随着植物药概念的普及，预计中成药的份额将会进一步提升，发展潜力巨大。从市场集中度来看，更年期用药市场是一个集中度非常高的市场。中康CMH监测数据显示，2015年度Top 10品牌合计份额高达87.3%，與2014年同期比较，降低了1.1个百分点，可见市场正在逐步走向分散，市场竞争逐步加剧，正逐步向分散型竞争格局转变。

根据前瞻咨询的《2014—2018年中国更年期用药市场前瞻与投资战略规划分析报告》，目前市场上用于更年期治疗的前十大中成药依次为：坤泰胶囊、莉芙敏片、坤宝丸、妇宁康片、佳蓉片、更年安片、更年宁心胶囊、女珍颗粒、希明婷片和地贞颗粒。另外静心口服液（深圳太太药业有限公司）以“纯天然中药成分安全无副作用，且能有效改善女性更年期植物神经功能紊乱的症状”为主要宣传卖点，近年来在市场份额上也显示出绝对的优势增长。

以上中成药主要分为两大类，一类为以坤泰胶囊、静心口服液为代表的复方中药，一般由熟地黄、黄连、白芍等含有补血滋阴，益精填髓的中药成分构成。相比化学药，更能明显改善潮热、出汗等围绝经期症候群，且安全性高、效果明显；另一类为黑升麻提取物，包括德国进口莉芙敏片及山东绿叶的升麻总皂苷希明婷片，主打宣传“植物萃取，取自天然”，由于不含雌激素，不影响体内激素水平，故安全性更高，非常易于患者接受[26]。endprint

市场上治疗更年期综合征的药物多数为中药复方，售价均显著低于莉芙敏片。而山东绿叶制药有限公司生产的希明婷片为升麻提取总皂苷，定价明显高于一般的复方中药，提示黑升麻有效部位提取物可能具有更大的利润空间。

但同时，近年来有多家药厂申请治疗更年期综合征的新药获批，其中位于销售榜前十的品种，如更年安片目前有桂龙药业、亚宝药业等13家药厂在生产销售，妇宁康片有辽宁亿邦制药等5家，而坤宝丸有北京同仁堂、吉林东丰药业等10家。同时尚有其他药品公司的此类相关品种也正处于药品注册与受理过程中。提示围绝经综合征治疗药物市场竞争非常激烈。

随着中成药在更年期综合征药物市场的占比逐年提高，预计开发新型的中药治疗药物具有良好的市场前景。同时与复方中药相比，有效部位提取物更容易研究产品药理学基础，利于学术推广，值得深入研究开发。

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