李懿，刘玲，石碧珍，陈兰

（贵州省妇幼保健院，贵州 贵阳 550002）

新生儿高胆红素血症风险矩阵的建立和作用

李懿，刘玲，石碧珍，陈兰

（贵州省妇幼保健院，贵州 贵阳 550002）

目的利用新生儿小时胆红素曲线结合临床风险因素评分，建立联合风险量化矩阵模型，预测贵州省新生儿高胆红素血症的发生风险。方法选取该院产科出生的5 250例足月儿和近足月儿，连续记录其出生后168 h的经皮胆红素（TCB）值。将出生后72 h内对应的危险区TCB测定值作为预测指标，建立联合风险量化矩阵。结果使用二次方程对TCB曲线进行二次曲线拟合，结果显示，TCB水平在24～48 h内上升速率最快，而后逐渐降低。单因素分析结果显示，胎龄、分娩方式、胎膜早破及喂养方式与72 h后TCB高危险区有关。多因素结果显示，72 h后TCB高危险区与出生体重、分娩方式、胎膜早破及喂养方式有关联。胎龄为36.01～39.99周的研究对象处于72 h后高危险区的可能性是胎龄≥40.00周研究对象的1.73倍；剖宫产出生的新生儿与顺产比较，处于高危险区的可能性可降低51%；与混合人工喂养相比，人工喂养的研究对象处于高危险区的可能性较大[＾OR=2.173（95%CI：1.267，3.683）]。建立联合风险量化矩阵模型，分12个区。通过释然比水平高低，将12个区组分为4个风险水平，用以预测新生儿高胆红素的发生可能性。结论基于联合风险量化矩阵和新生儿小时胆红素百分位数曲线，将新生儿分为4个风险水平，可对新生儿TCB水平变化开展精准随访，有效预防新生儿黄疸的发生。

新生儿；经皮胆红素；高胆红素；贝叶斯原理

美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）建议新生儿出院时应当根据出院前新生儿血清总胆红素水平，或经皮胆红素（transcutaneous bilirubin，TCB）水平结合临床风险因素的评估，预测高胆红素血症发生风险[1]。然而，不同种族和地区会对小时胆红素和临床风险因素产生不同的影响，最终会对预测结果产生不同的结局。本研究利用新生儿小时胆红素曲线结合临床风险因素评分，建立风险矩阵模型，以更为直观、有效的方法来预测新生儿高胆红素血症的发生风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月-2013年12月贵州省妇幼保健院产科出生的足月儿和近足月儿共5 273例。纳入标准：①胎龄≥35周，出生体重≥2 000g；②无其他疾病原因转入新生儿病房（如肺透明膜病、新生儿肺炎、败血症等）；③父母均为中国人，非外籍人。排除标准：①出生后72 h内接受过光疗并确诊的新生儿[即血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）＞5 mg/dl时，结合胆红素＞20%总胆红素的诊断标准[2]；②新生儿ABO血型不合溶血症。

1.2 方法

1.2.1 胆红素测定方法及仪器 出生新生儿出生0时获取第1个测定TCB值，0～48 h内测1次/4 h，48～96 h测1次/12 h，96 h后测1次/24 h，直至出院。TCB统一使用日本美能达公司的JM-103型经皮黄疸测定仪，以保证数据测量的准确性。测量部位为前额两眉心、胸骨两部位，取其平均值。所有测量均由经过严格培训的新生儿科医师进行，并记录下测量的时间。如TCB达干预水平者，须查血清胆红素值，并将该患者列为黄疸患者，填写新生儿黄疸光疗或住院登记表。对新生儿黄疸的治疗干预（光疗、换血等）由儿科医师严格根据2001中华医学会推荐的治疗方案进行[3]。

1.2.2 随访 拟定有可能发生新生儿高胆红素血症的人群，即随访人群：①出院日龄≤3 d，出院前末次胆红素水平＜200μmol/L，在出院后48 h内随访；出院前末次胆红素水平200～250μmol/L，出院后24 h内随访。出院前末次胆红素水平＞250μmol/L，样本测定值同时用作预测指标和结局指标。若随访时胆红素＞200μmol/L，按照第2条进行随访。出院日龄≤3 d在生后5～7 d获得≥1个胆红素数据。②出院日龄＞3 d，且出院前末次胆红素水平200～220μmol/L，出院后48 h内随访；出院前末次胆红素水平＞220μmol/L，出院后24 h内随访。对符合随访标准的新生儿在出院前由新生儿科医生发放随访卡，随访卡上写明随访时间和地点，对家属进行书面和口头说明和嘱托，说明新生儿高胆红素血症的危害，要求其在规定的时间至黄疸随访门诊进行胆红素水平的检测。

1.2.3 新生儿高胆红素血症的诊断 AAP指南提出，对新生儿TSB/TCB水平应进行连续测量，同时绘制百分位曲线图，出院前TSB/TCB处于时龄-胆红素水平曲线高危区水平者，即第95百分位（P95），患高胆红素血症的可能性最大；而处于低危区水平的第40百分位（P40）者，患高胆红素血症的可能性小[4]。

1.3 统计学方法

数据分析采用SAS 9.3统计软件，根据新生儿的出生时间和每个TCB测定的时间可以计算出每个TCB值对应的新生儿时龄。对生后48 h内，每4 h的TCB数据作为一组；49～96 h，每12 h的数据作为一组；97～168 h，每24 h的数据作为一组，共19组，在每组中分别取P40、第75百分位（P75）和P95。将对应于不同时段的同一百分位数连线，绘制小时TCB百分位列线图。以新生儿出生72 h内所对应的不同危险区（低危：≤P40，中低危＞P40～P75，中高危：P75～P95，高危：＞P95）的胆红素测定值作为预测指标；72 h后＞P95的胆红素测定值作为结局指标。如果对应各危险区的胆红素测定值同时达到新生儿高胆红素血症的标准，该胆红素测定值被同时作预测指标和结局指标。计算敏感性和特异行。采用多因素回归模型计算临床风险因素评分，采用Bayes理论计算似然比，最后建立新生儿高胆红素血症预测风险矩阵模型。

2 结果

2.1 一般情况

纳入5250例新生儿。其中，男性新生儿3187例（60.705%），女性2 063例（39.295%）。出生平均体重（3 270.082±409.583）g，体重≥4 000g 289例（5.505%），2 500～4 000g 4 961例（94.495%）。平均出生胎龄（39.098±1.294）周，35～36周+6 d 6例（0.114%），37～39周+6 d 3 821例（72.781%），≥40周 1 423例（27.105%）。出生方式中，以剖宫产出生的新生儿3 492例（66.514%），以顺产出生的新生儿1 758例（33.486%）。喂养方式中，混合母乳喂养和混合人工喂养例数相差不大，分别为1 946例（37.067%）和1 717例（32.705%），母乳喂养1 202例（22.895%），人工喂养385例（7.333%）。

2.2 新生儿小时胆红素百分位数曲线图及上升速率

利用三次方程分别对3段曲线（P40、P75和P95）[9，12]）进行三次曲线拟合，可得到相当满意的拟合度（R2约为99%），但由于三次方程中，三次方系数太小，故转为二次方程对上述曲线进行二次曲线拟合，也可得到满意的拟合度（R2约为98%）。将三条曲线进行时段分割后发现，每个时段中，利用二次方程对三段曲线进行拟合，拟合度良好（R2＞90%），故可用于估计曲线在不同时段的变化速率。可见，新生儿经皮胆红素水平在24～48 h内上升速率最快，而后逐渐降低。见表1和附图。

表1 新生儿经皮胆红素水平变化速率（n=5 250，μmol/L/h）

附图 5 250例新生儿经皮胆红素百分位数列线图

2.3 72 h后TC B高危险区的单因素分析

单因素分析发现，胎龄、分娩方式、胎膜早破及喂养方式与72 h后TCB高危险区有关。胎龄35～36周在高危险区中比例最高，为16.67%；顺产和未发生胎膜早破的研究对象在TCB高危险区中的比例最高，分别为7.57%和7.67%；以母乳喂养的新生儿在高危险区中的比例最高，为7.99%。见表2。

2.4 72 h后TC B高危险区的Logistic回归分析

将72 h后TCB高危险区作为因变量，单因素分析中有统计学意义（P＜0.10）的变量作为自变量拟合Logistic回归模型。拟合优度检验（偏差和Pearson检验）结果显示模型为饱和模型。72 h后TCB高危险区与胎龄、分娩方式、胎膜早破和喂养方式有关联。胎龄36.01～39.99g研究对象处于高危险区的可能性是胎龄≥40.00周研究对象的1.731倍；以剖宫产出生的新生儿与顺产相比，处于高危险区的可能性可降低51%；人工喂养的研究对象处于高危险区的可能性较大并根据临床风险因素的值建立相应的临床风险因素分值系统[5]，分值从0.493～2.173。见表3。

表3 高胆红素血症与临床风险因素的Logi st i c回归分析

2.5 建立风险矩阵模型

根据释然比水平高低，将上述分值分组，并且将新生儿分成3个临床风险区（高危区分值≥5分；中危区3.00～4.99分；低危区＜3分）。3个临床风险区的释然比范围从0.590～1.993。处于高危区的新生儿发生高胆红素血症的危险性是处于低危区新生儿的3.37倍。根据贝叶斯原理，后验比值=释然比×先验比值，而预测概率=后验比值/（1+后验比值），依据以上公式得出高危险区的预测概率最高，为9.375%，即预测概率值等于阳性预测值（positive predictive value，PPV）值。见表4。

表4 临床风险积分对新生儿高胆红素血症的预测指标及能力

将TCB危险区与3个临床风险区联合分析，建立联合风险矩阵模型，共分12个区（见表5），其预测能力见表6。通过释然比水平高低，将12个区分为4个风险水平，即非常高（VH），高（H），中（M）和低（L），用以预测新生儿高胆红素的发生可能性。根据表6的结果整合TCB的4个风险区得到联合风险矩阵模型。见表6、7。

表5 联合风险量化矩阵中12个划分区

表6 联合风险量化矩阵中的预测指标及能力

续表6

表7 联合风险量化矩阵中12个风险水平

3 讨论

本研究中，绘制新生儿TCB小时百分位数曲线，该曲线与其他相关研究中血清总胆红素曲线的预测能力相当，两者均可用于预测新生儿高胆红素血症[6-9]。以往研究中，提出用线性回归模型估计TCB小时百分位数的上升速率，但由于该曲线并不是简单线性关系，故用该法估计的速率并不准确[10]。本研究将出生时龄分段，按照每个时龄段对相应的小时百分数曲线进行多项式曲线拟合，得到较好的拟合效果和合理的速率估计值，为临床医生提供较合理的TCB变化趋势，以便掌握准确的TCB监测时间。

以往研究中，多以临床风险因素结合TCB小时百分位数划分的危险区绘制ROC曲线进行预测[11-12]，随访时间往往是基于临床风险因素和血清总胆红素曲线制定[13-14]。在本研究中，基于对有限证据的解释，研究者将患者分为4或6个风险水平进行随访，并对这样的随访达成共识。本研究将临床风险因素和TCB小时百分数曲线整合，建立可对足月和晚期早产儿高胆红素血症预测的联合风险矩阵量化模型。该模型的评分系统依据2项关于临床风险因素评分的研究结果建立，即在Logistic回归模型中得出风险因素的值，再根据 ＾OR值获得对应风险因素的分值[15-16]，也有研究是根据偏回归系数制定的评分系统[17]。联合风险矩阵量化模型的优点主要是对于临床医生来说，可直观、快速而有效的进行预测。推荐使用参考文献[11-12]提供的依据，再结合TCB小时百分位数曲线上升速率与4个风险水平，对新生儿TCB进行监测或随访，即新生儿在非常高风险水平对应24～48h；高风险水平对应4～24 h；中风险水平对应48～72 h；低风险水平对应＞72 h。另外，关于随访的评估结果，要根据高胆红素血症消除后对风险水平的再评估结果得出。

多因素分析结果显示，72 h后TCB高危险区仅与胎龄、分娩方式、胎膜早破和喂养方式4个因素有关联。导致新生儿发生新生儿高胆红素血症的因素很多，且往往是多种因素共同影响，复杂多变，本研究结果与以往研究结果类似[18]。由于关联因素较少，故对于风险因素值进行评分的评分谱就显得相对较窄（0.493～2.173），不利于对后期联合风险矩阵中更多风险水平的细分[17]。可考虑为区域性差异和研究设计所致，例如缺少一些关键变量（过度体质量丧失值、新生儿窒息情况、提前出院情况等）。对于研究设计上的问题，将在今后的研究中进一步深化和完善。值得注意的是，本研究中剖宫产是高胆红素血症的保护性因素，该结论与一些研究结论相反[19]，但与其他研究结果一致[20]。考虑母亲由于术后疼痛和麻醉因素，会出现推迟出院（产后＞72 h）并对新生儿采用人工喂养，这2个原因可阻止新生儿高胆红素血症的产生。

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（童颖丹 编辑）

A combined quantified risk matrix model for predicting infant hyperbilirubinemia

Yi Li,Ling Liu,Bi-zhen Shi,Lan Chen
(Guizhou Provincial Hospital of Maternal and Child Health Care,guiyang,Guizhou 550002,China)

ObjectiveTo predict infant hyperbilirubinemia intuitively,effectively and accurately with a combined quantified risk matrix built by infant hour-specific transcutaneous bilirubin (TCB)and the score system of clinical risk factors.MethodsIn total,5,250 healthy term and near-term newborns (gestational age≥35 weeks,birth weight≥ 2,000g)fromguizhou Provincial Hospital of Maternal and Child Health Care were included and their TCB values were continuously recorded in 168 hours after birth.The TCB values in the risk zones were used as the predictors.The hour-specific TCB nomograms were applied to establish a combined quantified risk matrix model with clinical risk factors.MethodsThe conic curve fitting the TCB nomograms with the quadratic equation showed that the TCB level increased fastest in 24-48 h,subsequently decreased.The univariate analysis showed that the infants in high risk zone after 72 h were associated withgestational age (GA),delivery mode,premature rupture of membranes (PROM)and feeding patterns.The multivariate analysis showed that the infants in high risk zone after 72 h were correlated with birth weight, delivery mode,PROM and feeding patterns.The likelihood of the participants withgA of 36.01-39.99 w in the high risk zone after 72 h was 1.73 times that of the infants withgA of 40.00 w.Comparing to the infants by vaginal delivery,those by cesarean section were 51%less likely to be in high risk zone after 72 h.The infants with artificial feeding were more likely to be in high risk zone after 72 h compared to those with mixed feeding[＾OR=2.173,95%CI(1.267,3.683)].A combined quantified matrix model was built by TCB risk zones and four clinical risk levels,which had 12 blocks.The 12 blocks weregrouped into 4 risk levels, namely very high (VH),high (H),median (M)and low (L)to predict the likelihood of hyperbilirubinemia.ConclusionsBased on the combined quantified matrix model and hour-specific TCB nomograms,infants are assigned into four risk levels to facilitate the implementation of accurate interview and prevent neonatal jaundice effectively.

newborn;transcutaneous bilirubin;hyperbilirubinemia;Bayes principle

R722.1

A

2016-07-21

刘玲，E-mail：liulingped@sina.com

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.021

1005-8982（2017）20-0099-06