, ,2,,,2,3,*, ,2,,

(1.陕西理工大学生物科学与工程学院,陕西汉中 723000;2.陕西省资源生物重点实验室,陕西汉中 723000;3.陕西省陕南秦巴山区生物资源综合开发利用协同创新中心,陕西汉中 723000)

花青苷类化合物生物活性的研究现状与展望

刘彩芬1,韩豪1,2,金文刚1,李新生1,2,3,*,江海1,2,陈小玲1,李雯1

(1.陕西理工大学生物科学与工程学院,陕西汉中 723000;2.陕西省资源生物重点实验室,陕西汉中 723000;3.陕西省陕南秦巴山区生物资源综合开发利用协同创新中心,陕西汉中 723000)

花青苷生物活性的研究,近年来因成为保健食品研究的热点之一而受到广泛关注。本文主要对花青苷类化合物活性及结构研究现状和趋势进行了综述,指出花青苷具有抗氧化、抗突变、抗癌、抗菌、预防心血管疾病、改善视力、抗炎及预防肥胖导致的慢性疾病等生理活性,对于研究单体花青苷的生物活性,建立系统的分离纯化花青苷单体的方法,花青苷类化合物深层次研究和系列产品的开发具有重要的现实意义。

花青苷,结构特点,生物活性,研究现状

花青苷又名花色素苷,是植物在环境胁迫下产生的一类次生代谢物质,广泛分布于植物的花、果实、种子、叶片及其他器官的液泡中,是植物中的天然色素,它不仅赋予了植物鲜亮的色泽,还与其生理活性有紧密联系。研究表明蓝莓、紫甘薯、紫玉米、黑米等具有抗氧化、清除自由基、抗癌、预防心血管疾病等生理功能,而这些功效都与其中花青苷含量及种类有关。随着人类对花青苷的不断研究,已证实了花青苷具有抗炎、抑菌、改善视力、抗氧化等众多生理活性[1-3]。本文就花青苷的结构和生理活性进行综述,以期为花青苷的进一步深入研究及其产品开发提供基础依据和借鉴。

1 花青苷结构

花青苷属于黄酮类化合物,因而它具有黄酮类化合物的典型结构,即以C3-C6-C3作为基本骨架,是2-苯基色原烯的衍生物[4];花青苷的母体是花青素,由于花青素不稳定,因此在自然界中主要是以花青素为配基与其他糖结合成不同的糖苷,即以花青苷形成存在。多数花青苷的3,5,7碳位上被羟基取代。由于其B环的各碳位取代基差异而形成不同的花青苷。目前,自然界中最常见的6种花青苷及分布比例为:矢车菊素(cyanindin,50%)、天竺葵色(pelargoninidin,12%)、飞燕草色素(ddlphinidin,12%)、芍药色素(peonidin,12%)、牵牛色素(peunidin,7%)和锦葵色素(malvdin,7%)。由于花青苷中结合糖的种类和位置、数量不同,花青苷种类也不同。结合糖主要有葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、木糖等单糖和鼠李葡萄糖、槐二糖等二糖类,大部分花青苷的羟基还可与一分子或几分子的有机酸通过糖的酯酰结合形式存在,参与糖基酰化最常见有机酸为对香豆酸、丙二酸、阿魏酸、苹果酸、乙酸等。酰基化的花青苷较未酰基化的稳定性更高[5-7]。花青苷的基本结构见图1,6种常见花青苷的结构特点见表1。

图1 花青苷的基本结构Fig.1 Basic structure of anthocyanin

花青苷类别R1RR2分子量矢车菊素(Cy)OHOHH287天竺葵素(Pg)HOHH271飞燕草素(Dp)OHOHOH303芍药色素(Pn)OMeOHH301牵牛花素(Pt)OMeOHOH317锦葵色素(Mv)OMeOHOMe331

2 花青苷的生物活性研究现状

目前,大量的体内和体外实验证明了花青苷具有抗炎、抗菌、抗癌、抗氧化、清除自由基预防心血管疾病等作用。且还有研究发现花青苷具有保护皮肤的生理功能,如Franco[8]研究发现花青苷可以降低乳腺癌患者由于放疗造成的皮肤毒性,对皮肤具有一定的保护作用。Wang[9]研究表明花青苷通过抑制酪氨酸酶的活性和酪氨酸及小眼畸形相关转录因子(MITF)蛋白的表达来可以抑制黑色素合成。

2.1抗氧化及清除自由基能力

自由基是人体在一系列代谢反应过程中产生的物质,因其具有未成对电子而具有很高的反应活性。自由基的产生是无法避免的,正常机体内自由基的产生和清除处于动态平衡,清除过多或过少都会造成机体的组织损伤,从而引起其他疾病。花青苷类物质由于含有大量活性羟基,而具有较强的抗氧化、清除自由基能力。

Kan[10]等人对芸豆中的花青苷种类及抗氧化进行了研究,表明芸豆中主要含天竺葵色素、矢车菊素、飞燕草色素、锦葵色素和矮牵牛色素5大类,且其中矢车菊素和飞燕草素在抗氧化活性中发挥主要作用。Sousa[11]等人用六种脱氧花青苷即脱氧芍药素(Dop)、脱氧锦葵色素(Dom)、木樨黄定(Lut)、芹菜定(Api)、愈创木基儿茶酸吡喃(Gcp)及紫丁香邻苯二酚吡喃(Scp)与矢车菊素-3-葡萄糖苷探究了脱氧花青苷抗氧化性能与结构的关系,采用DPPH来评估抗氧化能力。结果表明,所有测试的化合物中矢车菊素-3-葡萄糖苷的抗氧化性能最强。刘奕琳[12]研究发现蓝靛果花青苷具有很好的抗氧化能力,且纯化时洗脱溶液的不同使其抗氧化能力表现不同,如在OH体系中,60%乙醇洗脱后的花青苷对羟自由基的清除率是最高的;但在DPPH体系中,40%乙醇洗脱后的花青苷对DPPH自由基的清除率是最高的。刘荣[13]等人对稠李属3种果实的花青苷抗氧化能力进行了比较,以VC作为对照,以羟自由基OH、ABTS自由基、DPPH自由基清除能力及总还原能力来评价其抗氧能力,结果表明3种果实花青苷对OH、ABTS、DPPH都有较强的清除能力,且具有明显的量效关系。同时发现实验组抗氧化能力强于对照组VC。

2.2抗突变及抗肿瘤活性

DNA在复制过程中,由于偶然的错配会引起碱基的增添、缺失或改变,进而引起遗传信息错误而导致基因突变。现阶段癌症和肿瘤是威胁人类健康的一个主要因素,从分子生物学角度来看,癌症属于基因疾病,它是由于DNA损伤引发基因突变,进而造成细胞失控性繁殖,并入侵机体的正常组织器官且迅速分散到整个机体。研究证明,某些化学物质、电离辐射、病毒及机体内生理代谢产生的氧自由基可造成DNA、细胞膜及蛋白质损伤,进一步引发基因突变或调控基因表达,如DNA甲基化,进而引起细胞增殖失控和去分化,最终导致癌症和肿瘤的发生[14]。

Kumar[15]等人研究表明,所有颜色的奥尔玉米花青苷都对2-氨基蒽诱导的突变有抑制作用,且抗性强弱与花青苷含量有关系。Mendozadíaz[16]利用大肠杆菌的RNA聚合酶B抗突变(rpoB)正向突变实验证明了玫瑰花瓣和茶叶中的花青苷具有较强的抗突变性。

2.2.1 抗结直肠癌 结直肠癌是全世界癌症最常见的类型之一,流行病学研究表明,食用富含多酚的水果和蔬菜与患结直肠癌的风险降低有关。Anwar[17]等人研究表明,花青苷提取物可通过激活半胱天冬酶-3卵裂诱导细胞凋亡,同时促进细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1(-P21WAF/CIF1)的表达,来降低结肠癌细胞株Caco-2细胞的增殖,且呈量效关系。Sousa[11]等人的研究表明含有糖苷结构的花青苷比没有糖苷的对结肠癌细胞(Caco-2)的抗增殖效果更强。Forester[18]等人研究表明,花青苷在肠道内的代谢产物可使结肠癌细胞的DNA片段化和核固缩,从而使癌细胞周期停滞在G0/G1期,抑制了癌细胞增殖,从而达到抗癌效果。还有学者对中国长白山笃斯越桔中提取的花青苷、欧洲越桔花青苷和蓝靛果花青苷对结肠癌和直肠癌抑制作用进行了研究,结果显示中国长白山笃斯越桔对结肠癌和直肠癌的抗癌效果最强,且其中的锦葵素含量与抗癌性能呈现计量效应关系[19]。

2.2.2 抗乳腺癌 Yang[20]等人研究了飞燕草素-3-葡萄糖苷对于乳腺癌的预防作用研究表明,飞燕草素-3-葡萄糖是通过抑制Akt的活化,促进IRF1表达,来增加对HOX转录反义RNA的启动子IRF1的结合,最终降低了HOX转录反义RNA的表达,进而抑制癌细胞增殖,对乳腺癌的预防有很强的作用。

XuMei[21]等人用蓝莓花青苷提取物和花青苷-丙酮酸的混合物分别对乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MCF7进行测试,并用SRB法和3H胸腺嘧啶核苷掺入来测定细胞分裂。其研究表明矢车菊素-3-葡萄糖苷-丙酮酸混合物和蓝莓花青苷对于乳腺癌细胞系MDA-MB-231都有明显的抑制作用,且丙酮酸对于花青苷抗癌活性具有协同作用。

侵袭和转移被认为是恶性肿瘤的一大特征,也是引发大多数肿瘤患者死亡的主要因素。转录因子Snail在前列腺癌和乳腺癌中过表达,与侵袭,迁移及破骨细胞增加有关。Burton[22]等人利用前列腺癌和乳腺癌细胞中转录因子Snail过表达的模型探究了富含花青苷的圆叶葡萄皮提取物对骨转移的影响,结果表明花青苷提取物降低了转录因子Snail的表达,并消除转录因子Snail介导的组织蛋白酶L活性、迁移和侵袭。此外,花青苷提取物显著抑制了转录因子Snail过表达导致的破骨细胞分化。从而证明了花青苷对于前列腺和乳腺癌细胞有抑制作用。

2.2.3 抗肝癌 Bishayee[23]等人利用大鼠肝脏癌变的特征模型对红醋栗皮花青苷提取物的抗癌活性进行研究,通过腹腔注射二乙基亚硝胺促进苯巴比妥诱发肝癌。大鼠实验前膳食中给予红醋栗皮提取物4周并继续给予相同膳食连续22周。结果显示,红醋栗皮提取物与发病率、数量、多样性、规模和癌前病变的肝脏结节体积的降低呈量效关系。进一步的组织病理学分析表明花青苷提取物介导的促凋亡信号在癌细胞翻译水平通过上调Bax和下调Bcl-2的表达进一步增强,诱发癌细胞的凋亡,从而发挥了治疗肝癌的作用。

2.3抑菌

Cesoniene[27]等人用富含芍药素-3-半乳糖苷的欧洲越橘浆果提取物进行的抑菌实验结果表明,提取物能抑制革兰氏阴性菌(大肠杆菌、沙门氏菌)和革兰氏阳性菌(粪肠球菌、单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)生长。因此推测芍药素-3-半乳糖苷具有抗这些菌的生长。

Zhao[28]等人研究则表明富含花青苷的紫色玉米提取物,对金黄色芽孢杆菌、沙门氏菌和白色念珠菌的生长有显著抑制作用,而对大肠杆菌则没有抑制作用。且其高抑菌活性与其高花青苷含量尤其是高水平含量的矢车菊素类和高总酚含量有关。这与之前的报道不一致,其原因可能是紫色玉米花青苷与其他材料中花青苷类化合物种类不同、比例不同及其他化学成分,如绿原酸、总酚等不同导致的,还需经过进一步研究来证实。

2.4预防心血管疾病

氧化低密度脂蛋白诱导的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的发病机制中关键因素。Xin Jin[29]研究表明飞燕草素-3-葡萄糖苷能通过蛋白激酶活化的腺苷单磷酸/SIRT1信号通路,阻止了自噬上调引发的氧化低密度脂蛋白对人类脐静脉内皮细胞的损伤,进而预防动脉粥样硬化及心血管疾病。

另外,Paixão[30]等人的研究表明,锦葵素-3-葡萄糖苷通过抑制过氧化亚硝酸盐线粒体凋亡信号通路,来预防血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化。Amin[31]等人研究发现花青苷降解产物和共轭代谢产物原儿茶酸和阿魏酸可减少炎症介质白细胞介导素-6和VCAM-1来预防心血管疾病的发展。Edwards[32]等人利用体外细胞培养实验发现,在有机体内花青苷的降解产物不是直接刺激NO产生而是通过先降低超氧化物产生，接着一氧化氮将其清除来提高体内血管功能。Cassidy[33]等研究男性摄取黄酮类和花青苷与心血管疾病的风险关系,结果显示花青苷为主的水果摄入量与男性较低的非致死性心肌梗死、缺血性卒中风险有关系,但其作用机制还需经研究和临床实验进一步阐明。英国学者研究发现,富含花青苷膳食与女性偶发性心肌梗死风险降低32%具有相关性,此研究共纳入年龄介于25～42岁女性受试者93600例,且研究表明,花青苷摄入每增加15 mg,校正心肌梗死风险相应降低17%。与每月进食富含花青苷的浆果蓝莓和草莓≤1次的受试者相比,每周进食≥3次的心肌梗死危险比为0.66(p=0.09)[34]。

2.5改善视力

花青苷具有改善视力的生理活性很早就已被许多学者研究所揭示。1984年法国科学家对31名患有暗视力障碍的志愿者进行了临床实验,对矢车菊素和堆心菊素改善视力的作用进行比较,其结果显示两者都可以改善患者适光视力,但只有矢车菊素可以改善中间视力和暗视力[35]。Shim[36]等人在青光眼视神经损害机制的理论基础上探究银杏叶提取物和花青苷对正常张力青光眼病患者视功能的作用。结果表明,花青苷和银杏叶提取物都有助于改善正常张力青光眼病患者的视觉功能。也有研究表明花青苷是通过活化和促进视红素再生成作用,从而改善视力。动物实验表明,用不同方法给药,即经口、腹腔注射和静脉注射,花青苷都可以穿过血-房水屏障进入实验鼠和兔的眼睛组织。表明花青苷作为预防和治疗眼科疾病的潜在药物不仅有很好的穿透力,还能根据不同人群制作不同摄取方式的药剂,具有广阔的开发应用前景[37]。

2.6抗炎

炎症反应是人体器官组织发生异常或病变的信号反应,如胰岛素抵抗、血脂异常和高血压以及相关代谢疾病等。炎症是机体抵抗病变的一种反应,有利于人体健康,但是炎症反应过量则不利于机体健康。基础研究已经证实了炎症反应出现在动脉粥样硬化的各个阶段,它是诱发动脉粥样硬化并使其发展最终转换为血栓的主要因素,因此临床上也通过测定炎症标志物水平来预测动脉粥样硬化,其中白血病介导素-1、白细胞介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管细胞粘附分子和一氧化氮等都是主要的炎症标志物。Luo[38]等人利用小鼠喂养实验表明,越桔花青苷提取物可以通过降低血浆丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶活动有效地抑制巴豆油致小鼠耳肿胀及痤疮丙酸杆菌加脂多糖引起的肝脏炎症。且越桔提取物显著抑制了肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1和白细胞介素-6的mRNA水平升高,这表明花青苷可以降低急性和免疫性炎症。也有研究证明花青苷是通过激活NO-cGMP信号通路,改善血清中的血脂并减少炎症,因而具有改善高胆固醇血症患者内皮依赖性血管舒张的功能[39-41]。

Edirisinghe[42]等人用人群实验证明了,天竺葵素-3-葡萄糖苷能显着降低高脂肪饮食诱导的餐后炎症反应,并降低餐后胰岛素反应。另外,Zhu[43]等人对于高胆固醇血症患者的人群实验结果也显示,与对照组相比花青苷对血清超敏C反应蛋白(hsCRP)、可溶性血管细胞粘附分子-1(sICAM-1)和血浆白细胞介素-1等炎症指标都有明显抑制作用,因此推断花青苷可降低高胆固醇血症患者的炎症反应。另外用猪髂动脉内皮细胞进行体外细胞培养实验中,发现花青苷的混合物,飞燕草-3-葡萄糖苷、矢车菊素-3-葡萄糖苷抑制HepG2细胞中白细胞介素-6和白细胞介素-1诱导的C反应蛋白(p<0.05),同时抑制血清脂肪酶诱导的血管细胞粘附分子-1的分泌(p<0.05)，并分别呈剂量反应关系。此外,花青苷混合物降低炎性因子的作用比飞燕草-3-葡萄糖苷和矢车菊素-3-葡萄糖苷单独作用更强。

炎症反应受到多条信号通路的调节,如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核转录因子NF-κB就是炎症反应中重要的调节途径,抗炎症因子通过影响MAPK和NF-κB来影响炎症因子或炎症介质的释放，进而抑制炎症反应。Morais[44]等人的体内和体外研究的结果表明花青苷化合物通过抑制转录因子NF-κ介导的信号通路的活性,进而发挥抗炎效应。且进一步实验结果表明抗炎效应也与肠道菌群的调节尤其是双歧杆菌的增加有关。

2.7预防糖尿病

糖基化最终产物在糖尿病血管并发症的发生、发展中起重要作用。Thilavech[45]等人研究了天然花青苷、矢车菊素-3-芸香糖苷能否抑制丙酮醛诱导的蛋白糖基化、蛋白质氧化和DNA损伤,其结果显示,当赖氨酸和镁存在时,1 mmol/mL浓度的矢车菊素-3-芸香糖苷可抑制糖基化模式的DNA氧化损伤(p<0.05),当浓度为0.5～1 mmol/mL时,可抑制Cu2+诱导的DNA链断裂。也表明了矢车菊素-3-芸香糖苷在镁与赖氨酸的糖基化反应过程中降低了超氧阴离子和羟基自由基的形成。且矢车菊素-3-芸香糖苷直接捕获镁，与浓度和时间成线性相关性(p<0.001)。这些都说明矢车菊素-3-芸香糖苷通过发挥抗氧化的生理活性和捕获镁，来抑制镁诱导的蛋白糖基化和DNA及蛋白质的氧化损伤,进而预防糖尿病的发生。

肥胖是П型糖尿病的主要危险因素,矢车菊素-3-葡萄糖苷具有较强的抗炎作用可以改善肥胖相关的炎症和代谢性疾病。Guo[46]等人实验中显示矢车菊素-3-葡萄糖苷能降低白色脂肪组织的信使RNA水平和血清炎性细胞因子浓度,并能降低肝脏甘油三酯含量和脂肪变性。且能通过调节c-Jun氨基末端激酶/转录因子信号通路及相关炎症因子从而达到较强的抗糖尿病作用效力。

3 存在的问题及展望

3.1存在的问题

由于花青苷类化合物在植物中存在组分较为复杂,且稳定性不高,分离纯化较困难,所以目前国内外对于花青苷类化合物活性的研究主要集中在花青苷粗提取物上,且已证明花青苷提取物具有抗氧化、清除自由基、抗癌、抗炎、抗菌、抗突变、预防心血管等功能。但是,粗提物中往往有总酚、黄酮类、绿原酸等成分,因而还不能确定这些生理活性是花青苷还是其他成分的贡献,或者是这些成分的协同作用所致[47-48]。

目前对于花青苷活性的研究已成为热点,其研究主要通过建立动物模型进行,如小鼠实验。而人体实验极少,其主要是让受试者摄取花青苷食物对身体指标进行测评,进而推测花青苷的生理活性,但由于个人体质差异等因素而受到限制。体外实验法主要是细胞、组织培养及化学实验法。其中化学方法只是单纯说明了,实验样品在实验中有此活性,而无法说明它有益人体健康。例如二氧化硫在化学反应中抗氧化效果很好,但却有损人体健康。细胞、组织培养相比于化学方法较为科学,所以对花青苷生理活性研究实验应尽可能模拟人体环境来进行,从而说明它有可能作为保健食品或潜在的开发药物来为食品行业、药物开发等提供科学依据。

3.2展望

近年来花青苷具有抗氧化、改善视力等生理活性功能的揭示,使得花青苷在食品、药品和化妆品中的应用越来越广泛,其产品保健功能集中于花青苷抗氧化、清除自由基、改善视力等方面,并受到广大消费者的追捧。然而对于花青苷具有抑菌、抗炎症等其他保健功能,由于其作用的分子机制尚未研究清楚,而限制了其在药物中的应用。因此研究花青苷活性机制对于花青苷在化妆品、药品等行业中的应用具有重要意义[47-48]。目前对于花青苷单体活性报道中矢车菊素-3-葡萄糖苷最多,例如有研究发现与矢车菊素-3-葡萄糖苷相比花青苷混合物在体外细胞培养实验的抗炎反应中有协同作用,这也说明了花青苷单体活性研究对于花青苷类化合物活性研究及花青苷类产品开发的重要性。因此在花青苷粗提取物的活性研究中,矢车菊素-3-葡萄糖苷标准品往往作为一个参照,所以花青苷单体的分离纯化技术及对花青苷单体进行活性研究无疑是重中之重。此外对于花青苷单体之间在体内作用,各花青苷单体组分比例、摄入量不同对于其功能影响,以及花青苷药理机制和代谢途径等也将会成为研究热点,并可能引发针对花青苷活性在食品和药品中应用的进一步研究。

综上分析,笔者认为今后的研究应主要围绕这两个问题展开:第一,建立系统的分离纯化花青苷单体的方法;第二,体外实验的进行应建立在与人体环境尽可能相近的基础上,进一步研究单体花青苷的生理活性,最终为花青苷类化合物产品的深层次开发提供科学依据。

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Researchstatusandprospectsofanthocyanincompoundsbioactivity

LIUCai-fen1,HANHao1,2,JINWen-gang1,LIXin-sheng1,2,3,*,JIANGHai1,2,CHENXiao-ling1,LIWen1

(1.College of Biological Science and Engineering,Shaanxi University of Technology,Hanzhong 723000,China; 2.Shaanxi Key Laboratory of Bio-Resource,Hanzhong 723000,China; 3.Comprehensive Development and Utilization Collaborative Innovation Center of Biological Resources in Qinba Mountain Area of Shaanxi Province,Hanzhong 723000,China)

In recent years,the study on the biological activity of anthocyanin has become one of the focuses in the field of health food research,and has

recent attention.This paper mainly reviewed the research status and trends of anthocyanin compounds bioactivity and structural characteristic,and pointed out that the anthocyanin had many fuctions,such as physiological antioxidant,free radical scavenging,antibacterial,anti-inflammatory,anti-cancer,anti-mutation,prevention of cardiovascular disease,chronic disease that lead obesity,which is very significant to research of anthocyanin monomer,establish a systematic method of separating anthocyanin monomer,further research of anthocyanins and development of series products.

anthocyanin;structural characteristic;bioactivity;research status

2017-02-07

刘彩芬(1990-)，女，在读硕士研究生，研究方向：食品生物化学，E-mail:18291658669@163.com。

*通讯作者:李新生(1956-)，男，本科，教授，研究方向：生物资源开发利用，E-mail：313279445@qq.com。

陕西省重点实验室项目(2015SZS-15-06)。

TS201.2

:A

:1002-0306(2017)16-0335-06

10.13386/j.issn1002-0306.2017.16.063