徐殊 张建 徐银丽 吴海波 金岩 薛晓东 王辉山

临床研究

合并高血压的冠心病患者术前血清Apelin浓度与非体外循环冠状动脉旁路移植术后新发房颤的相关性研究

徐殊 张建 徐银丽 吴海波 金岩 薛晓东 王辉山

目的 探讨合并高血压的冠心病患者术前血清Apelin检测值对非体外循环冠状动脉旁路移植（OPCABG）术后新发房颤（PoAF）的预测价值。方法 回顾性分析沈阳军区总医院2014年10月1日至12月31日间的OPCABG手术病例，仅纳入合并高血压的冠心病患者共154例。收集围术期资料，使用统计学方法分析导致OPCABG-PoAF的相关危险因素，进行单因素和多因素Logistic回归分析筛选独立危险因素。结果 吸烟、总胆固醇、左室舒张末期容积和术前血清Apelin值与OPCABG-PoAF具有相关性，其中总胆固醇（B=0.874，Wald=8.506，P=0.004，OR=2.396，95%CI 1.332～4.310）、左室舒张末期容积（B=0.017，Wald= 6.305，P=0.012，OR=1.018，95%CI 1.004～1.031）和术前血清Apelin值（B=0.000，Wald=4.107，P=0.043，OR= 1.000，95%CI 0.999～1.000）是OPCABG-PoAF的独立危险因素。结论 血清Apelin值降低是OPCABG-PoAF的独立危险因素。术前血清Apelin值检测对OPCABG-PoAF具有预测作用。

高血压； 非体外循环冠状动脉旁路移植术； Apelin； 房颤

术后新发房颤（post operation atrial fibrillation，PoAF）是冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG）术后早期最常见的并发症之一，发病率为13%～47%[1-3]。CABG-PoAF的成因复杂，目前尚不明确。研究表明，炎症、氧化应激及心肌纤维化等因素通过影响心脏特征性的电重构及结构重构均参与了PoAF的形成过程[4]。RAAS作为人体基本的调控系统与CABG-PoAF的形成关系密切[5]。Apelin作为血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）1型受体（AT1）相关蛋白（APJ）的内源性配体，与APJ形成的Apelin/APJ系统和RAAS、Ace2-Ang（1-7）-MAS等交互作用，参与了人体多种病理生理反应的调控[6,7]。有研究表明，Apelin与AF也有着密切的关系[8,9]。本研究通过临床回顾性病例分析，探讨Apelin与CABG-PoAF的相关性。有研究表明，Apelin与高血压有着密切的相关性[10]，为减少干扰因素，本研究单纯纳入有高血压病史的OPCABG患者作为观察对象。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选2014年10月1日至12月31日于解放军沈阳军区总医院心血管外科行OPCABG手术的患者。纳入标准：既往无心血管外科手术史，本次因患冠心病行OPCABG手术的患者；术前无房颤病史；既往有高血压病史；可配合相关检查及治疗的患者。排除标准：排除严重干扰因素，如合并恶性肿瘤、重度心衰（LVEF＜0.30）、重度慢性阻塞性肺疾病，无法配合观察试验的患者。经纳入、排除标准筛选后共有154例病例符合条件。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 采集一般临床资料 如性别、年龄、既往史（糖尿病、心肌梗死等）和个人史（吸烟）等。整理录入术前各项检查检验资料及围术期相关信息。

1.2.2 术后新发房颤的诊断标准及观察时间 术后当日起至术后7 d止，此区间为观察区间（术后2～4 d为PoAF的高发期，7 d为我科OPCABG患者术后的平均住院日，7 d前因病情恢复良好出院者以出院为时间截点）。以心电监护和床旁心电图显示典型房颤波形持续1 min以上为诊断标准。

1.2.3 血清Apelin检测 患者入院后于次日清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，在室温（18℃～25℃）下以3000 r/min离心10 min分离血清，加入EP管中并置于-80℃低温冰箱中存放备用。血清Apelin检测采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，试剂盒购于美国的Cloud-Clone Corp公司，检测过程严谨正规。

1.2.4 数据分析 ①一般临床资料分析：将病例分为术后房颤和窦性心律两组，对各因素进行组间比较；②对总体样本进行单因素和多因素Logistic回归分析，筛选导致OPCABG-PoAF的独立危险因素。

1.3 统计学方法 采用 SPSS 18.0软件（IBM，Chicago，IL，USA）进行统计学数据处理。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；分类计数资料用频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验、矫正χ2检验或Fisher精确概率法；非正态分布计量资料比较用非参数Mann-Whitney U检验；独立危险因素分析采用单因素与多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 共纳入具有高血压病史的OPCABG患者154例，PoAF发病率为25.20%。术后房颤组和窦性心律组一般临床资料比较见表1。吸烟史、总胆固醇偏高、左室舒张末期容积增大及术前血清Apelin值偏低等组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），而性别、年龄等其他项目组间比较未见统计学差异（P＞0.05）。

2.2 单因素和多因素Logistic回归分析 单因素分析中吸烟、总胆固醇、左室舒张末期容积及术前血清Apelin值4项因素P＜0.1，纳入多因素回归分析。结果显示，总胆固醇（B=0.874，Wald=8.506，P= 0.004，OR=2.396，95%CI 1.332～4.310）、左室舒张末期容积 （B=0.017，Wald=6.305，P=0.012，OR= 1.018，95%CI 1.004～1.031）和术前血清Apelin值（B=0.000，Wald=4.107，P=0.043，OR=1.000，95%CI 0.999～1.000）分别是OPCABG-PoAF的独立危险因素。见表2。

3 讨论

PoAF是心血管外科术后最常见的并发症之一，发病率为13%～47%[1-3]，本临床试验的PoAF发病率为25.20%。多项研究表明，CABG-PoAF与年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、左房扩大等多项因素有关[5,11-15]。其发生可导致患者CABG术后出现血压波动、心悸不适，常伴有左心室收缩功能减退、充血性心力衰竭及脑卒中等并发症，延长术后ICU停留时间，甚至增加术后死亡率，最终导致住院时间延长，费用增加，消耗了大量医疗资源。

AF的形成机制复杂，目前尚未明确，心房重构和多子波折返学说作为主流理论被广泛认可[16]。CABG-PoAF作为一种临床常见的阵发性AF，其形成机制与术前心肌的纤维化基础和术后早期离子紊乱、炎症及氧化应激等因素导致的电重构关系密切[4]。电重构可加速心肌纤维化产生结构重构，而结构重构亦可维持并加速电重构的进程。

Apelin是Tatemoto等[17]于1998年发现的一种心血管活性多肽，已被证实在多种组织中表达，在体内发挥重要的生物学效应。其作为血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白（APJ）的内源性配体，与APJ形成的Apelin/APJ系统和RAAS、Ace2-Ang（1-7）-MAS等系统轴关系密切，其协同作用参与了多种生理功能和病理过程的调节，诸如心血管疾病（如动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和心肌损伤）、糖尿病、缺血再灌注损伤、肿瘤、先兆子痫等[6,7]。近年来多项研究表明，Apelin具有潜在的抗炎、抗氧化应激及减少心肌纤维化等作用[6,18,19]。而炎症、氧化应激和心肌纤维化正是CABG-PoAF形成的基本要素。Ellinor等[20]于2006年发现孤立性AF组的Apelin水平较正常对照组显著降低，表明Apelin水平可能是AF的潜在预测因素之一。Falcone等[8]和Kallergis等[9]的研究均表明，低水平的血浆Apelin与孤立性AF治疗转复后复发关系密切。Pan等[21]的研究发现，Apelin抑制了脂多糖诱导大鼠腹膜巨噬细胞白细胞介素8的产生，认为Apelin减轻了炎症反应，从而减轻了败血症大鼠的心肌损害。Foussal等[22]于2010年报道，Apelin通过激活过氧化氢酶减轻了氧化应激介导的心肌肥大。Than等[23]于2014年首次证明了Apelin在脂肪细胞中的抗氧化作用，发现Apelin通过与APJ作用，抑制了脂肪细胞活性氧的释放，促进了抗氧化酶的表达，抑制了促氧化酶的表达。

本研究结果显示，总胆固醇偏高、左室舒张末期容积增大和血清Apelin低水平分别为CABGPoAF的独立危险因素。Shi等[24]的研究表明，总胆固醇偏高是AF发生的独立危险因素，而口服他汀类药物治疗可使AF发生率显著降低。Wang等[25]的研究则表明，通过阿托伐他汀治疗降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）和总胆固醇水平，可明显减少动脉粥样硬化性血管病和AF等事件的发生率。这也说明总胆固醇水平、炎症与CABG-PoAF之间关系密切。同时，Lofsjogard等[26]的研究表明，左室舒张末期容积增大与胶原蛋白代谢紊乱、心肌纤维化程度增高及心肌结构重构关系密切。Yoon等[27]的研究结果则明确显示，左室舒张顺应性（ED）是心衰患者新发房颤的最强预测因子。本试验结论均与以上相符。

表1 两组一般临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组一般临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 男/女 年龄（岁） 吸烟 心率（次/min）心功能NYHA（Ⅲ-Ⅳ） 糖尿病 术前心梗 总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）肌酐（μmol/L）心房颤动组 31 20/11 61.81±5.79 23（79.3） 74.68±10.01 8（25.8） 11（35.5） 10（32.3） 4.80±1.26 1.73±0.64 72.57±13.31窦性心律组 123 90/33 61.53±6.52 73（59.3） 73.03±9.84 23（18.7） 45（36.6） 53（43.1） 4.21±1.03 2.33±1.70 73.65±15.25 t/χ2值 0.909 0.217 4.018 0.829 0.778 0.013 1.202 2.087 -1.447 -0.362 P值 0.340 0.829 0.045 0.408 0.378 0.909 0.273 0.039 0.151 0.718组别磷酸肌酸激酶同工酶（U/L）超敏肌钙蛋白T（ng/ml）血管紧张素转化酶抑制剂β受体阻滞剂 钙拮抗剂 射血分数（%）左房内径（mm）肺动脉收缩压（mm Hg）左室舒张末期容积（m l）Apelin（pg/m l）心房颤动组 13.39±9.55 0.148±0.295 17（54.8） 30（96.8） 20（64.5） 54.81±6.25 37.58±4.77 35.94±13.36 128.03±49.46 2407.57±1715.44窦性心律组 21.18±18.75 0.203±0.413 67（54.5） 114（92.7） 85（69.1） 55.42±4.85 37.24±4.73 34.11±6.54 110.07±37.79 5548.58±3944.31 t/χ2值 -1.411 -0.697 0.001 0.683 0.240 -0.595 -0.354 1.087 2.214 -4.324 P值 0.160 0.487 0.971 0.409 0.624 0.553 0.724 0.279 0.028 ＜0.001

本试验结果显示，CABG-PoAF组患者的血清Apelin水平较窦性心律组显著降低，提示冠心病患者术前血清Apelin低水平是导致CABG-PoAF发生的独立危险因素。结合Apelin已知的抗炎、抗氧化应激等作用，考虑术前血清Apelin水平偏低的患者术后炎症及氧化应激反应相对剧烈，这可能是导致CABG-PoAF发生率偏高的原因。但回顾性研究是本试验的局限性所在。本中心后续将开展更加全面的临床前瞻性研究和进一步阐述机制的相关基础研究。

表2 154例合并高血压的OPCABG患者术后房颤发生的Logistic危险因素分析

总之，本研究结论提示，Apelin可成为CABGPoAF有效的预测因素，同时为CABG-PoAF的临床诊治提供了新思路。

［1］Bohatch Junior MS，Matkovski PD，Di Giovanni FJ，et al.Incidence of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing on-pump and off-pump coronary artery bypass grafting.Rev Bras Cir Cardiovasc，2015，30：316-324.

［2］Kunt A，Ozcan S，Kucuker A，et al.Effects of perioperative statin treatment on postoperative atrial fibrillation and cardiac mortality in patients undergoing coronary artery bypass grafting：a propensity score analysis.Med Glas（Zenica），2015，12：190-195.

［3］Tsai YT，Lai CH，Loh SH，et al.Assessment of the Risk Factors and Outcomes for Postoperative Atrial Fibrillation Patients Undergoing Isolated Coronary Artery Bypass Grafting.Acta Cardiologica Sinica，2015，31：436-443.

［4］Zakkar M，Ascione R，James AF，et al.Inflammation，oxidative stress and postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery. Pharmacol Ther，2015，154：13-20.

［5］Pacurari M，Kafoury R，Tchounwou PB，et al.The Renin-Angiotensin-aldosterone system in vascular inflammation and remodeling.Int J Inflam，2014，2014：689360.

［6］Zhou Q，Cao J，Chen L.Apelin/APJ system:A novel therapeutic target for oxidative stress-related inflammatory diseases（Review）. Int JMol Med，2016，37：1159-1169.

［7］Wang W，McKinnie SM，Farhan M，et al.Angiotensin-Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyr-Apelin-13 and Apelin-17：Physiological Effects in the Cardiovascular System.Hypertension，2016，68：365-377.

［8］Falcone C，Buzzi MP，D′Angelo A，et al.Apelin plasma levels predict arrhythmia recurrence in patients with persistent atrial fibrillation.Int J Immunopathol Pharmacol，2010，23：917-925.

［9］Kallergis EM，Manios EG，Kanoupakis EM，et al.Effect of sinus rhythm restoration after electrical cardioversion on apelin and brain natriuretic Peptide prohormone levels in patients with persistent atrial fibrillation.Am JCardiol，2010，105：90-94.

［10］Zhu P，Lin F，Huang F，et al.Apelin and APLN single nucleotide polymorphisms and combined hypertension and central retinal artery stenosis in a Chinese population.Clin Exp Hypertens，2015，37：280-287.

［11］Parsaee M，Moradi B，Esmaeilzadeh M，et al.New onset atrial fibrillation after coronary artery bypasses grafting；an evaluation of mechanical left atrial function.Arch Iran Med，2014，17：501-506.

［12］Tadic M，Ivanovic B，Zivkovic N.Predictors of atrial fibrillation following coronary artery bypass surgery.Med Sci Monit，2011，17：CR48-55.

［13］Magee MJ，Herbert MA，Dewey TM，et al.Atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting surgery：development of apredictive risk algorithm.Ann Thorac Surg，2007，83：1707-1712.

［14］Hosokawa K，Nakajima Y，Umenai T，et al.Predictors of atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass graft surgery. Br JAnaesth，2007，98：575-580.

［15］Auer J，Weber T，Berent R，et al.Risk factors of postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery.J Card Surg，2005，20：425-431.

［16］Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats.Circulation，1995，92：1954-1968.

［17］Tatemoto K，Hosoya M，Habata Y，et al.Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor.Biochem Biophys Res Commun，1998，251：471-476.

［18］Zhou Y，Deng L，Zhao D，et al.MicroRNA-503 promotes angiotensin II-induced cardiac fibrosis by targeting Apelin-13. JCell Mol Med，2016，20：495-505.

［19］Zhang X，Hu W，Feng F，et al.Apelin-13 protects against myocardial infarction-induced myocardial fibrosis.Mol Med Rep，2016，13：5262-5268.

［20］Ellinor PT，Low AF，Macrae CA.Reduced apelin levels in lone atrial fibrillation.Eur Heart J，2006，27：222-226.

［21］Pan CS，Teng X，Zhang J，et al.Apelin antagonizesmyocardial impairment in sepsis.JCard Fail，2010，16：609-617.

［22］Foussal C，Lairez O，Calise D，et al.Activation of catalase by apelin prevents oxidative stress-linked cardiac hypertrophy. FEBS Lett，2010，584：2363-2370.

［23］Than A，Zhang X，Leow MK，et al.Apelin attenuates oxidative stress in human adipocytes.JBiol Chem，2014，289：3763-3774.

［24］Shi MY，Xue FH，Teng SC，et al.Effect of Atorvastatin on Serum Levels of Total Cholesterol and High-Sensitivity C-reactive Protein in High-Risk Patients with Atrial Fibrillation in Asia.Clin Ther，2015，37：1740-1750.

［25］Wang J，Wang AR，Zhang MJ，et al.Effects of Atorvastatin on Serum High-Sensitive C-Reactive Protein and Total Cholesterol Levels in Asian Patients With Atrial Fibrillation.Am J Ther，2015，Nov 11.［Epub ahead of print］

［26］Lofsjogard J，Persson H，Diez J，et al.Atrial fibrillation and biomarkers of myocardial fibrosis in heart failure.Scand Cardiovasc J，2014，48：299-303.

［27］Yoon JH，Kim MH，Chung H，et al.Echo-Doppler-derived indexes of ventricular stiffness and ventriculo-arterial interaction as predictors of new-onset atrial fibrillation in patients with heart failure.Cardiovasc Ultrasound，2016，14：7.

编者·作者·读者

“高敏感”心肌标志物助力急性心梗早诊早治（二）

推进胸痛中心建设 优化诊疗流程

国家卫生计生委于2015年发布《关于加强急性心脑血管疾病急救体系建设的通知》，强调了提升各级医院心脑血管病的急救能力的重要性，并将胸痛中心建设纳入国家政策。作为对急性胸痛为主的急危重症患者提供的快速诊疗通道，胸痛中心采用全新的管理理念，结合院前急救、院内急诊、急诊重症监护病房以及院内多个学科共同合作的多学科协作医疗模式，并依照规范化的胸痛诊治流程，对实现AMI的早期快速准确诊断、危险评估分层、正确分流、缩短救治时间，降低患者死亡率，改善预后具有重要意义。

“胸痛中心这一创新的医疗急救模式在欧美已非常成熟，近年来中国各医院也在积极推进胸痛中心建设。山东大学齐鲁医院在2002年成立了国内首家急性胸痛中心，通过加强院前——院内、院内急诊——急诊重症监护病房的紧密衔接，致力于实现急性胸痛患者的一体化管理。随着分级诊疗制度的逐步施行，医院积极推进区域胸痛救治网络的建立，有效整合大型医院、基层医院的急救资源，以缩短抢救半径，为胸痛患者在最短时间、最短距离内提供最快速、有效的救治。”陈玉国教授指出，“我国胸痛中心建设仍处于起步阶段，缺少统一的胸痛诊疗路径与策略，尤其是有科研数据佐证的胸痛诊疗流程，促进和规范我国胸痛中心建设尚需临床医生和各研究机构的共同努力。”

Correlation study on concentration of preoperative serum Apelin and new onset atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting in patients with coronary heart disease and hypertensive disease

XU Shu＊，ZHANG Jian，XU Yin-li，et al.＊Department of Cardiovascular Surgery，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi′an 710032，China Corresponding author：WANG Hui-shan，E-mail：huishanw@126.com

ObjectiveStudy on the relevance between the concentration of preoperative serum Apelin and the new onset post operation atrial fibrillation（PoAF）after off-pump coronary artery bypass grafting（OPCABG）in patients with coronary heart disease and hypertensive disease.To explore the predictive value of serum Apelin value to OPCABG-PoAF.M ethodsA retrospective analysis was performed on the OPCABG patients in our hospital from October 1 to December 31，2014.154 patients with coronary heart disease and hypertension were included. Data collected during perioperative period.Using statisticalmethods to analyze the related risk factors of OPCABGPoAF，the single factor and multi factor Logistic regression analysis were used to screen the independent risk factors.ResultsSmoking，total cholesterol（TC），left ventricular end diastolic volume and preoperative serum Apelin value associated with OPCABG-PoAF.The total cholesterol（B=0.874，Wald=8.506，P=0.004，OR=2.396，95% CI 1.332-4.310），left ventricular end diastolic volume（B=0.017，Wald=6.305，P=0.012，OR=1.018，95%CI 1.004-1.031）and the preoperative serum Apelin value（B=0.000，Wald=4.107，P=0.043，OR=1.000，95%CI 0.999-1.000）was an independent risk factor for OPCABG-PoAF.ConclusionThe decrease of serum Apelinvalue is an independent risk factor for OPCABG-PoAF，and the preoperative serum Apelin value detection has a predictive effect on OPCABG-PoAF.

Hypertension； Off-pump coronary artery bypass grafting； Apelin； Atrial fibrillation

中国国家自然科学基金项目（项目编号：81500315）；辽宁省自然科学基金（项目编号：201602796）；辽宁省博士科研启动基金项目（项目编号：201501026）

710032 陕西省西安市，第四军医大学西京医院心血管外科（徐殊）；沈阳军区总医院心血管外科（徐殊、张建、徐银丽、吴海波、金岩、薛晓东、王辉山）

王辉山，E-mail：huishanw@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．01．005

R654.2

A

1672-5301（2017）01-0013-05

2016-08-26）