郑如文，胡卫林，杨建锐，程国华

（1.广州白云山光华制药股份有限公司，广东 广州 510285； 2.暨南大学药学院，广东 广州 510632）

·实验研究·

莲芝消炎胶囊一步制粒工艺研究

郑如文1，胡卫林1，杨建锐1，程国华2

（1.广州白云山光华制药股份有限公司，广东 广州 510285； 2.暨南大学药学院，广东 广州 510632）

目的 优化莲芝消炎胶囊的一步制粒工艺。方法 通过正交试验优化一步制粒工艺的黏合剂浓度、黏合剂用量、喷液频率，以制粒和充填情况作为评价指标，筛选出莲芝消炎胶囊的最优制备工艺。结果 通过试验确定了莲芝消炎胶囊一步制粒最佳工艺参数为黏合剂浓度为3.0%淀粉浆，黏合剂用量为2.2 kg，喷液频率为120 g／min。结论 莲芝消炎胶囊采用一步制粒工艺，具有物料受热时间短、生产工序简单等优点，可进一步推广。

莲芝消炎胶囊；一步制粒工艺；正交试验

莲芝消炎胶囊由穿心莲叶、山芝麻2味药材制成，具有清热、解毒、消炎等功效，主要用于治疗支气管炎、扁桃体炎、咽炎。该产品原采用传统湿法制粒工艺，需将原辅料依次经过预混合、湿法制粒、热风循环干燥、混合、充填等工序，制粒、干燥时间长，且多道工序需要物料转移，不仅物料损耗高，而且工作强度大，需配备较多工作人员。与传统湿法制粒工艺相比，一步制粒技术的应用可使物料的预混合、制粒、干燥同时在密闭容器内完成，可防止粉尘产生，符合药品生产质量管理规范（GMP）要求；且采用一步制粒的产品生产自动化程度高，提高了生产效率，故自20世纪90年代开始，该技术广泛应用于片剂、胶囊剂、颗粒剂等的生产。本研究中选用一步制粒技术开展莲芝消炎胶囊的制粒工艺研究，以提高产品生产效率，同时保障产品质量[1－4]。

1 仪器与试药

1.1 仪器

CW130型高效粉碎机(深圳市诺亚制药设备有限公司)；GY－600G型高频振动筛(佛山市高明冠宇机械厂有限公司)；LBL－10型流化床制粒包衣机(重庆市科旭制药机械设备制造有限公司)；GHJ－100型高效混合机(江阴市丰华药化机械有限公司)；NJP－2000C型全自动胶囊填充机(广东惠机制药装备有限公司)；BT－1001型智能粉体特性测试仪(丹东市百特仪器有限公司)。

1.2 试药

穿心莲乙醇浸膏（批号为F60001），山芝麻干浸膏（批号为F60001），均由广州白云山光华制药股份有限公司提供；玉米淀粉（潍坊盛泰药业有限公司，批号为20151212）。

2 方法与结果

2.1 原生产工艺

穿心莲叶粉碎后，加入乙醇浸渍3次，浸出液滤过，合并滤液，回收乙醇至稠膏状，干燥，即得穿心莲乙醇浸膏。取山芝麻，用60%乙醇加热回流提取，滤过，合并滤液，回收乙醇至稠膏状，干燥，即得山芝麻干浸膏。穿心莲乙醇浸膏、山芝麻干浸膏与适量辅料经预混合、湿法制粒、热风循环干燥、混合、充填、包装等工序，制成成品。本研究在穿心莲乙醇浸膏、山芝麻干浸膏、辅料不变的前提下，将湿法制粒、热风循环干燥工艺改进为一步制粒工艺，对一步制粒的关键工艺参数进行优化。

2.2 样品制备方法

黏合剂：取玉米淀粉，用热水配制成浓度为适量浓度的玉米淀粉浆（因素A），放冷备用。

样品制备：按处方称取穿心莲乙醇浸膏和山芝麻干浸膏粉碎，过60目筛，将穿心莲乙醇浸膏粉和山芝麻干浸膏粉与辅料混匀，置流化床制粒包衣机的流化室内，开启风机，调节风量，使原辅料粉末呈沸腾状态，开启加热器设置进风温度为80℃，待物料均匀升温至45℃，设置喷液频率(因素C)，开始喷入适量黏合剂（因素B），制粒，黏合剂喷完后再通入热空气，干燥至水分不超过2.0%，即得。

2.3 正交试验设计[5－15]

在预试验基础上，确定黏合剂浓度（A）、黏合剂用量（B）、喷液频率（C）为考察因素，每个因素设定3个水平，以颗粒休止角和粒度合格率为考察指标，采用3因素3水平正交试验 L9（34）设计优化工艺，因素水平表见表1。

表1 正交试验因素水平表

2.4 评价指标

休止角测定：使用粉体综合特性测试仪测定颗粒的休止角。

粒度合格率：精确称量样品颗粒（W1）约10 g，使之先后通过20，60目筛网，称量通过20目而未通过60目筛网的颗粒量（W2）。颗粒合格率＝W2／W1。

2.5 正交试验结果分析

表2 正交试验设计及结果（n＝2）

表3 方差分析表

按 L9（34）正交表设计试验方案并进行试验，各工艺条件重复1次，对结果进行统计分析。试验结果见表2，方差分析见表3。结果表明，以休止角为指标，影响一步制粒的因素大小为A＞C＞B，但这3个因素的影响无显著性，最佳的工艺参数为A1B3C1；以粒度合格率为指标，影响一步制粒的因素大小为A＞B＞C，且A因素有显著影响（P＜0.05），B、C因素的影响无显著性，最佳工艺参数为A1B3C3。考虑到休止角和粒度合格率2个指标中，粒度合格率为主要指标，休止角为次要指标，根据多年的生产经验，颗粒的休止角只要小于45°，该颗粒的流动性即可满足生产的要求。经综合考虑，确定莲芝消炎胶囊一步制粒的最佳工艺参数为A1B3C3，即黏合剂浓度为3.0%玉米淀粉浆，黏合剂用量为2.2 kg，喷液频率为120 g／min。

2.6 验证试验

按莲芝消炎胶囊一步制粒最佳工艺条件试生产3批（批号分别为06001，06002，06003），结果粒度合格率为 91.23%，90.87%，92.04%，休止角分别为39.21°，40.87°，39.55°，水分分别为 1.5%，1.2%，1.4%。所制得的颗粒外形圆整，流动性好，色泽一致，大小均匀，充填后产品的装量差异在±6.0%范围内（标准为±10%），崩解时间短，崩解时限在10～15 min（标准为≤30 min），穿心莲总内酯含量分别为 102.0%，99.5%，101.8%（标准为90.0% ～110.0%），符合质量标准规定。

3 讨论

由于穿心莲乙醇浸膏、山芝麻干浸膏粉本身缺乏黏性，必须采用高黏性的黏合剂制粒。莲芝消炎胶囊原工艺采用的黏合剂为高浓度的玉米淀粉浆，但改为一步制粒工艺，玉米淀粉浆浓度过高，无法喷雾。由于玉米淀粉浆黏性强，能加强浸膏粉与辅料之间的黏附，故在一步制粒工艺优化时，仍选择玉米淀粉浆作为黏合剂。如何选择玉米淀粉浆的浓度、用量，同时保证喷液频率，使主药、辅料混匀制成适宜充填的颗粒为本工艺研究的难点。

在制粒过程中，物料在流化床中以黏合剂溶液为媒体，以固态粉体为核心，粉体相互接触附着，凝聚成颗粒。2个或2个以上的颗粒通过黏合剂溶液形成的液体桥而团聚在一起，形成一个大粒子。在干燥阶段，液体蒸发后，团粒是由黏合剂溶液的凝固、溶解而聚结在一起的，这是一步制粒工艺的颗粒黏合机理。本试验结果中，黏合剂的浓度对莲芝消炎胶囊的粒度合格率是有显著性影响的，是制粒过程最关键的控制因素。若黏合剂浓度太大，雾化不易均匀；若黏合剂浓度太低，则粉体不易凝集成颗粒，合适的黏合剂浓度才能制备出粒度均匀、表面圆整、流动性好的颗粒。而黏合剂的用量也在一定程度上影响着制粒的效果，若黏合剂用量不足，则制得的颗粒细粉太多；若黏合剂过量，则容易造成塌床。

本试验中使用的喷枪的喷嘴为双流体气流式喷嘴，利用的是其动能。液体与空气分别从喷嘴顶部导入，空气流切向进入喷嘴，从而造成一定旋转，高速空气在喷嘴中与液体充分接触后，液体散裂成由细雾滴组成的液雾。由于压缩空气流的喷射，在压缩空气压力不变的情况下，通过改变供液速度在一定程度下可改变雾化效果，而同样在供液速度不变时，通过调节压缩空气压力也可改变雾化效果。由于光华公司的一步制粒设备的压缩空气为固定气源，不可调节压缩空气压力，因此只可通过改变供液速度来改变雾化效果。雾化效果的好坏对制备的颗粒有一定影响。若供液速度过小，雾滴太小，容易造成粉体不易润湿凝聚，制得的颗粒细粉太多；若供液速度过大，雾滴太大，不易制得均匀的颗粒。

综上所述，通过正交试验考察黏合剂浓度、黏合剂用量、喷液频率3个影响因素，解决了以上工艺难点。与采用传统湿法制粒工艺相比，采用一步制粒工艺法生产莲芝消炎胶囊，具有物料受热时间短、生产工序简单、制得颗粒流动性好等优点，可进一步推广用于莲芝消炎胶囊的工业化大生产。

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One－Step Granulation Process for Lianzhi Xiaoyan Capsule

Zheng Ruwen1,Hu Weilin1,Yang Jianrui1,Cheng Guohua2
(1.Guangzhou Baiyunshan Guanghua Pharmaceutical Co.,Ltd.,Guangzhou,Guangdong,China 510285; 2.College of Pharmacy,Jinan University,Guangzhou,Guangdong,China 510632)

Objective To establish a one－step granulation process for Lianzhi Xiaoyan Capsule.M ethods To select the optimum onestep granulation process for Lianzhi Xiaoyan Capsule,the adhesive concentration,adhesive dosage and spray frequency for the process were optimized by orthogonal test with the granulating and filling condition as evaluation indexs.Results It was the optimum process: 3% starch slurry for the adhesive concentration,2.2 kg for the adhesive dosage and 120 g／min for the spray frequency.Conclusion With one－step granlation process,the heating time is shorted,the process is much simpler,which can be used for the production of Lianzhi Xiaoyan Capsule of further promotion.

Lianzhi Xiaoyan Capsule;one－step granulation process;orthogonal test

TQ460.6

A

1006－4931(2017)15－0010－03

2017－04－10；

2017－05－18)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.003

郑如文，男，大学本科，制药工程师，研究方向为药品研发与质量管理，（电子信箱）js＠bysgh.com。