张长东 邓晓娴 李丁扬 王利军 周红梅 张刚成

药物与临床

吸入性糖皮质激素对肺少血复杂先天性心脏病患者术后急性肺损伤及肺功能不全的影响

张长东 邓晓娴 李丁扬 王利军 周红梅 张刚成

目的 探讨吸入性糖皮质激素是否可减轻肺少血复杂先天性心脏病患者体外循环术后急性肺损伤，改善肺功能不全。方法 入组2015－2016年武汉亚洲心脏病医院就诊的肺少血复杂先心病患者36例，所有患者在体外循环下行矫治术后随机分为2组：试验组给予布地奈德1 mg＋基础雾化剂，对照组给予生理盐水2 ml＋基础雾化剂，吸入方式、时间及剂量均相同，其他呼吸道管理措施及临床治疗原则无差异。对比分析主要观察指标，包括有创呼吸机时间、无创呼吸机时间、ICU停留时间、住院时间、肺炎发生率及总死亡率；次要观察指标包括术后不同时段的白细胞、降钙素原、氧合指数、动脉二氧化碳分压和呼气末正压。结果 试验组无创呼吸机时间［（41.00±21.20）h 比（58.44±20.69）h］、ICU 停留时间［（5.50±2.33）d比（7.33±2.03）d］及住院时间［（11.28±3.80）d 比（14.00±2.54）d］比对照组短，其他主要指标无差异；在观察阶段中后期各次要指标试验组优于对照组［如术后第7天降钙素原（1.99±1.39）ng/ml比（3.58±2.21）ng/ml］，早期则无差异。结论 应用吸入性糖皮质激素可在一定程度上一定时间段内减轻肺少血复杂先天性心脏病患者术后急性肺损伤，促进肺功能恢复并缩短病程。

体外循环； 急性肺损伤； 肺功能不全； 吸入性糖皮质激素

鉴于体外循环后急性肺损伤的高发生率及危害性，体外循环肺保护一直是体外循环及心血管麻醉领域的一个热点问题，术后非心源性肺水肿及其他肺部并发症亦是心外科重症监护室的重点关注及治疗的问题之一。以往在肺少血先心病根治术后出现的此类并发症被称作灌注后肺综合征，随着认识和诊疗技术经验的提高，目前多归类于急性肺损伤范畴。国内外有少数关于体外循环肺保护中使用糖皮质激素的研究，但多为动物实验或短期的数据观察，且因为样本量及治疗方案剂量的不同所得结论并不完全一致。本研究旨在探讨吸入性糖皮质激素对体外循环术后肺保护是否存在积极的作用，是否有减轻术后急性肺损伤、肺功能不全的临床疗效，以进一步确定吸入性糖皮质激素在防治急性肺损伤中的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入组2015－2016年我院内肺少血发绀型复杂先心病患者，病种包括法洛四联症、肺动脉闭锁、合并肺动脉瓣及瓣下流出道狭窄的右室双出口、完全性大动脉转位、矫正性大动脉转位或完全性心内膜垫缺损、大室间隔缺损合并双腔右心室、右心室双出口合并完全性心内膜垫缺损、局限性肺动脉狭窄（病因包括大动脉炎、先天性肺动脉狭窄、Williams综合征、复杂先心病术后肺动脉残余梗阻）等；年龄均在3个月至5岁，体重均在4 kg以上。所有患者术前经超声心动图及心脏CTA明确诊断，详细评估患者肺血管发育状况符合一期矫治手术条件。所有患者均在全麻、浅低温或中低温、体外循环下进行手术，升主动脉阻断时间均＞30 min，体外循环时间均＞60 min。排除标准：早产儿、严重营养不良、先天愚型、术前有重症肺炎且已使用有创呼吸机、急诊手术、姑息手术或一个半心室矫治手术等。

1.2 方法 术后所有患者随机分为2组：试验组（激素雾化组）给予普米克令舒1 mg＋基础药物（基础药物包括氨溴索、沙丁胺醇或异丙托溴铵，总量均为2 ml）雾化吸入；对照组（无激素雾化）给予生理盐水2 ml＋基础药物（同试验组）雾化吸入。正态性检验结果显示，两组患者年龄、身高、体重均为正态分布（P＞0.05），因此可用独立样本t检验进行统计分析（见表1）。男女差异性检验为分类变量的频数分布检验，因此采用四格表χ2检验进行比较。由于n＜40，因此只能用卡方检验中的Fisher精确检验。正态分布检验显示，两组患者的阻断时间和体外循环时间均服从正态分布（P＞0.05），因此可采用两独立样本的t检验。残余分流、残余梗阻、瓣膜返流、二次阻断、延迟关胸均为两独立样本率的比较采用χ2检验，由于样本量均＜40，因此只能用卡方检验中的Fisher精确检验。见表2。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

男/女 年龄（岁） 身高（cm） 体重（kg）9/9 0.68±0.59 66.33±9.82 6.76±2.58 11/7 0.75±0.65 67.22±10.94 6.59±2.65 t/χ2值 - 0.354 0.257 -0.185 P值 0.738 0.726 0.799 0.854组别 例数对照组 18试验组 18

两组患者均从术后转入ICU后即开始应用氧气驱动压缩雾化方式吸入药物，每6 h一次，每次10 min，每种药物均为2 ml的药物剂量，各组患者的药物使用剂量、吸入方法及吸入时间均完全相同，雾化疗程直至术后肺部炎症治愈。两组患者的其他治疗原则及具体措施无差异。除雾化吸入之外的其他呼吸道管理措施包括吸痰、左右翻身及肺部体疗、气道温湿化、调整呼吸机参数、肺复张、纤维支气管镜肺灌洗术、抗生素应用等，如发现有肺不张、气胸、胸腔积液等尽早进行相应治疗。术后所有患者应用血管活性药物维护心功能，部分依据Picco导管监测调整治疗。病情重存在指征者应用腹膜透析或血液净化治疗，予充分的利尿及强心治疗，以维持循环的稳定，呼吸、循环稳定后早期脱离有创呼吸机及无创呼吸机辅助；积极纠正低氧血症，促进右心功能恢复，呼吸、循环稳定后早期脱离有创呼吸机。

表2 两组患者手术相关资料比较（±s）

表2 两组患者手术相关资料比较（±s）

阻断时间（min） 体外循环时间（min） 残余分流（例） 残余梗阻（例） 瓣膜返流（例） 二次阻断（例） 延迟关胸（例）67.33±19.35 135.44±32.94 5 3 6 2 9 64.39±17.12 126.44±30.54 3 1 4 0 7 t/χ2值 -0.484 -0.850 - - - - -P值 0.632 0.401 0.691 0.603 0.711 0.486 0.738组别 例数对照组 18试验组 18

1.3 观察指标 主要观察指标包括术后患者的有创呼吸机辅助时间、无创呼吸机辅助时间、ICU停留时间、术后住院时间、肺炎发生率及总死亡率。次要观察指标包括：①术后第1天、第3天、第5天、第7天两组患者的炎症指标水平即血白细胞、降钙素原的变化。②在术后 8 h、24 h、36 h、48 h、72 h分别采集、纪录动脉血气分析参数包括氧合指数（OI，计算公式为动脉血氧分压除以吸入氧浓度）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）和呼吸机相关参数包括呼气末正压（PEEP）。所有数据均为实时床旁监测获得。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。计量资料数据用±s表示，服从正态分布数据的组间比较采用t检验，非正态分布数据的组间比较用非参数检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；样本量＜40使用Fisher精确检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者主要观察指标对比 试验组患者的有创呼吸机时间、院内肺炎发生率及死亡率与对照组比较未见统计学差异，但无创呼吸机时间、ICU停留时间及总住院时间优于对照组。见表3。

2.2 两组患者次要观察指标对比 在术后的不同观察时段两组患者的各项指标并不完全一致。术后第1天和第3天两组患者炎症指标均无明显差异，在术后第5天和第7天试验组的WBC、PCT值低于对照组，氧合指数、PEEP在术后36 h以内并无统计学差异，但在第48～72 h存在差异，试验组优于对照组。两组PaCO2在整个术后期间几乎均无统计学差异。在观察阶段的中后期，除PaCO2外，其他指标试验组均优于对照组。见表4、5。

3 讨论

急性肺损伤（ALI）是小儿先天性心脏病术后最常见的并发症，尤其在复杂型先心病手术和危重患者中发生率更高[1]。患者体外循环（CPB）下心脏直视术后均会出现不同程度的肺损伤，临床表现可从无明显症状的亚临床肺损伤到出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和引起急性呼吸衰竭的爆发性毛细血管渗漏综合征,后者死亡率可高达50%[2]。体外循环术后肺损伤发病机制复杂，迄今为止尚未完全阐明，一般认为其是全身炎性反应的一部分，凡能引起或增强体外循环下心脏手术炎性反应的因素均能促使肺损伤的发生和发展。这主要包括[3]：①肺再灌注血液成分与体外循环人工管道材料接触，触发一系列有蛋白水解酶介导的级联放大反应，激活补体，使肺组织白细胞聚集、氧自由基释放，补体、血小板及凝血纤溶激活，释放大量炎性物质如白介素-6和8、肿瘤坏死因子-α、组织胺、5-羟色胺、缓激肽等，中性粒细胞在趋化因子作用下聚集并黏附于肺血管内皮表面，并产生大量氧自由基和蛋白水解酶，损伤内皮细胞，使毛细血管通透性增加、肺水增加、血管阻力增大。②体外循环腔静脉阻断期间肺脏完全由支气管动脉供应，肺组织处于缺血、缺氧的低灌注状态。肺缺血缺氧是造成肺血管内皮和肺泡上皮损伤的始动因素，极易在体外循环术后发生缺血再灌注损伤。当循环开放同时肺动脉恢复血供后，肺血管内皮细胞因接受持续再灌注而释放出大量氧自由基、细胞毒性酶等化学介质，并通过氧自由基、能量代谢障碍等途径加重肺脏的缺血-再灌注损伤。③鱼精蛋白过敏。鱼精蛋白拮抗肝素，形成肝素-鱼精蛋白复合物，可诱发炎性反应。④CPB期间肠黏膜供血不足或缺血、渗透性增加，引起内毒素血症。⑤体外循环微栓形成，这些微栓包括聚积的蛋白质、分解破碎的血细胞、脂肪滴、抗原抗体复合物等，可阻塞肺毛细血管，使肺阻力升高，同时释放有血管活性的炎性介质。⑥创伤应激引起的全身性炎症反应。体外循环术后主要的肺功能变化是肺部炎性渗出增加、功能残气量降低、肺顺应性降低、气道阻力升高，严重者可出现严重的毛细血管渗漏综合征，其又称爆发性非心源性肺水肿，因大量的水分及蛋白质漏入肺泡腔，肺血管阻力升高，肺内分流增加，肺顺应性显著降低，出现严重的顽固性低氧血症及呼吸窘迫，病死率较高[2]。

表3 两组患者主要观察指标对比（±s）

组别 例数对照组 18试验组 18有创呼吸机时间（min） 无创呼吸机时间（min） ICU停留时间（d） 住院时间（d） 肺炎发生率 死亡率43.61±15.78 58.44±20.69 7.33±2.03 14.00±2.54 14/18 2/18 40.50±17.01 41.00±21.20 5.50±2.33 11.28±3.80 10/18 0/18 t/χ2值 -0.569 -2.499 -2.516 -2.525 - -P值 0.573 0.017 0.017 0.016 0.289 0.486

表4 两组患者炎症指标对比（±s）

表4 两组患者炎症指标对比（±s）

白细胞计数（×109/L）组别 例数对照组 18试验组 18降钙素原（ng/ml）第1天 第3天 第5天 第7天 第1天 第3天 第5天 第7天11.71±3.20 16.16±3.14 16.58±2.87 14.07±2.77 0.84±0.61 1.88±1.10 3.50±2.09 3.58±2.21 11.32±2.87 15.42±2.91 14.29±3.03 11.98±2.80 0.56±0.35 1.72±0.97 2.19±1.14 1.99±1.39 t值 -0.373 -0.732 -2.326 -2.242 -1.692 -0.464 -2.333 -2.580 P值 0.711 0.469 0.026 0.032 0.100 0.646 0.026 0.014

表5 两组患者次要观察指标对比（±s）

表5 两组患者次要观察指标对比（±s）

氧合指数（mm Hg） 动脉二氧化碳分压（mm Hg）术后8 h 术后24 h 术后36 h 术后48 h 术后72 h 术后8 h 术后24 h 293.11±44.51 243.06±57.08 277.89±59.36 326.44±43.76 331.89±41.21 41.94±4.73 49.06±6.54 301.78±46.30 259.83±1.76 290.06±53.21 292.83±38.95 299.44±38.11 41.44±4.20 48.44±5.29 t值 0.573 0.846 0.648 -2.434 -2.452 -0.335 -0.308 P值 0.571 0.403 0.522 0.020 0.019 0.740 0.760组别 例数对照组 18试验组 18组别 动脉二氧化碳分压（mm Hg） 呼气末正压（mm Hg）术后36 h 术后48 h 术后72 h 术后8 h 术后24 h 术后36 h 术后48 h 术后72 h对照组 48.61±7.02 47.17±6.74 45.06±6.86 6.28±1.23 7.78±1.56 9.00±1.91 8.78±1.80 7.28±1.49试验组 46.67±7.59 45.33±5.80 41.33±4.24 6.50±1.47 7.44±1.15 8.56±1.54 7.28±1.49 6.22±1.06 t值 -0.798 -0.875 -1.959 0.493 -0.731 -0.768 -2.725 -2.452 P值 0.431 0.388 0.058 0.625 0.470 0.448 0.010 0.020

CPB引起肺损伤的表现主要包括几个方面[4]：①CPB术后肺的各种生化及免疫组化物质改变可以反映CPB术后肺损伤的存在，这些物质改变包括中性粒细胞产生的弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）、细胞因子（IL-6、IL-8）、胶原片段7S蛋白（肺组织损伤时释放的产物）、前降钙素原（与肺损伤呈正相关关系）、一氧化氮（肺组织损伤时释放减少）等。②组织学改变包括肺泡水肿、红细胞和中性粒细胞溢出，肺泡毛细血管充血，电镜下肺超微结构可见肺细胞和内皮细胞肿胀、坏死肺的血气屏障遭到破坏。③肺功能生理的改变，大体上分为呼吸力学和换气功能的改变，其程度可以用肺泡-动脉氧分压梯度升高、肺内分流增加、肺的功能残气量下降、肺顺应性下降、肺血管阻力升高肺水肿程度增加、肺的动态和静态顺应性下降等指标衡量，甚至出现严重的顽固性低氧血症及呼吸窘迫。CPB后的肺功能失调还包括肺的通透性增加肺表面活性物质减少，导致肺水肿、肺泡内蛋白积聚，同时使炎性细胞在肺内潴留。④在肺炎性水肿恢复期，多数炎性渗出液被肺泡重吸收，部分被肺纤毛系统通过气道不断排出，这些分泌物同时也是良好的细菌培养基，术后各种危险因素及诱因可导致呼吸道内的细菌感染。国内林小玲等[5]的综述总结报道了心脏手术患者发生院内获得性肺炎的危险因素，其中主要危险因素包括术后因素如气管插管及机械通气、长期卧床、各种有创管道留置、抑酸药物的滥用、镇痛药物使用、吞咽功能障碍或神经功能障碍、误吸、ICU停留时间延长；术前因素有吸烟、肥胖、高龄、反复呼吸道感染、慢性肺部疾患、高血压、慢性心功能不全、糖尿病、肝硬化、慢性肾衰竭、低白蛋白血症、术前广谱抗生素的使用；术中因素包括输血、全身麻醉、手术时间或体外循环时间较长、急诊手术等。术后ALI和肺炎仍是心脏术后患者的主要并发症及主要死因之一[6]，故术后急性肺损伤及其他肺部并发症均需尽早治疗，以避免发生难治性重症肺炎。

如何抑制肺组织炎症反应及缺血-再灌注损伤，是防治急性肺损伤、改善肺通气和换气功能、阻止病情持续加重的关键环节。于湘友等[4]总结了近年来国内外关于防治体外循环术后肺损伤措施的研究进展，目前最常用的药物是皮质类固醇、抑肽酶、乌司他丁、腺苷、外源性肺泡表面活性物质等，以及其他体外循环技术包括含氧血液的选择性肺动脉灌注、低温肺保护液、白细胞滤除技术、体外循环系统的改良如肝素涂抹管道的应用、血液超滤、体外循环中持续肺通气、术中机械通气模式和给氧方式的改进等。多数研究结果表明，上述各种措施可以减轻体外循环后肺损伤。但是由于体外循环后肺损伤病理生理过程非常复杂，还有一些需要我们努力探索和解决的问题，尽管目前有许多预防性措施，但大部分尚处于动物实验或小规模临床试验阶段，不同中心的方法措施及用药剂量方案不尽相同，故所得结论也并不完全一致[7]。这些措施均有待大量的研究进一步验证它们的临床效果。

Suda等[8]的研究发现，ALI可引起肺组织IL-6的表达及释放急性增加，并可导致全身性的炎症反应，其与全身血管内皮功能障碍、心输出量减少、心血管事件的风险增加有关。他们利用ALI小鼠模型证明了IL-6与急性肺损伤相关的心血管功能障碍有关，是心血管事件增加的重要预测因子，IL-6可作为一个良好的治疗靶点；吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂（ICS/LABA）可降低IL-6的表达及释放，下调IL-6诱导的的全身性炎症反应，降低急性肺损伤相关的内皮功能及心血管功能障碍，减少与ALI相关的急性心血管事件。吸入性糖皮质激素利用超声雾化器或用1%～5%的溶液氧气雾化吸入后，将液体撞击成微小颗粒，悬浮在气流中，并可迅速分布到全肺[9]，在局部发挥非特异性抗炎作用，可减少促炎性反应细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等炎症介质的释放，增加抗感染细胞因子IL-10释放，阻止炎症细胞的趋化吸附和激活，减少气道黏膜充血、血管渗出和腺体分泌，增加膜稳定性，抑制呼吸道高反应性，修复受损气道，缓解通气障碍，改善换气功能。目前对于CPB手术前使用激素的效果尚有争论[10]。

对于婴幼儿及新生儿危重症先心病手术患者来说，术后肺部并发症是最常见的风险之一。我们观察到，不少患儿心功能好转后仍存在明显支气管和肺部炎症，并进展为难治性肺部感染，这常常是患者滞留监护室的主要原因[11]，提示术后恢复期中气道炎症仍是影响患儿康复的主要因素之一。我们认为，雾化吸入糖皮质激素有较强的局部非特异性抗炎作用，术后应用雾化吸入糖皮质激素可一定程度上改善急性肺损伤及其他肺部并发症，减轻急性肺损伤的严重程度，促进肺功能不全恢复，进一步控制术后肺部感染及减少肺不张等肺部并发症，缩短辅助通气时间、ICU停留时间及住院时间，加快患者术后病情恢复，提高手术成功率[12]。本研究中观察到，由于早期合并存在心源性肺水肿[13]，应用雾化吸入糖皮质激素并不能明显改善患者术后初期肺炎性损伤的各项指标；而随着心功能恢复、循环趋于稳定后，糖皮质激素雾化逐渐体现出其在改善肺炎性损伤、促进肺功能恢复及病情转归过程中的积极作用。本研究过程中难免受到术后心源性肺水肿所带来的对结果的影响，存在的问题包括样本量偏小、术后患者管理经验技术差别等人为主观因素干扰多等等，而用何种方法、剂量及时间可以达到最佳疗效仍需不断的经验积累及更大规模的临床研究。

［1］Vlaar AP，Hofstra JJ，Determann RM，et al.The incidence，risk factors,and outcome of transfusion-related acute lung injury in a cohort of cardiac surgery patients：a prospective nested case-control study.Blood，2011，117：4218-4225．

［2］Maybauer MO，Maybauer DM，Herndon DN.Incidence and outcomes of acute lung injury.N Eng J Med，2006，354：416-417.

［3］Kirklin JK，Blackstone EH，Jr ZG，et al.Intermediate-term results of coronary artery bypass grafting for acute myocardial infarction.Circulation，1985，72：175-178.

［4］于湘友，乔峻．体外循环肺损伤及其防治的研究进展．新疆医科大学学报，2006，29：795-797.

［5］林小玲，江山平.心脏外科手术后患者医院获得性肺炎的危险因素探讨.中华医院感染学杂志，2009，19：2416-2418.

［6］Stephens RS.Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiac surgery.Ann Thorac Surg，2013，95：1122-1129.

［7］葛圣林，龚文辉，张成鑫，等.基质金属蛋白酶-9抑制剂巴马司他对心肺转流急性肺损伤的保护作用.中华外科杂志，2010，48：57-61.

［8］Suda K，Tsuruta M，Eom J，et al.Acute lung injury induces cardiovascular dysfunction：effects of IL-6 and budesonide/formoterol.Am J Respir Cell Mol Biol，2011，45：510-516.

［9］Bisgaard H，Hermansen MN，Loland L，et al.Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing.N Eng J Med，2006，354：1998-2005.

［10］Apostolakis EE，Koletsis EN，Baikoussis NG，et al.Strategies to prevent intraoperative lung injury during cardiopulmonary bypass.J Cardiothorac Surg，2010，5：1.

［11］史珍英，蔡及明.新生儿先天性心脏病术后监护策略.中国心血管病研究，2007，5：252-255.

［12］陈聪，曹民娟.低温肺保护液肺动脉灌注在体外循环中的肺保护作用.中国心血管病研究，2009，7：198-201.

［13］杜剑之.六月龄以下婴儿体外循环探讨.中国心血管病研究，2006，4：412-413.

Effect of inhaled glucocorticoid on acute lung injury and pulmonary dysfunction in patients with complex congenital heart disease with reduced pulmonary blood flow

ZHANG Chang-dong，DENG Xiao-xian，LI Ding-yang，et al.Congenital Heart Disease Centre，Wuhan Asia Heart Hospital，Wuhan 430022，China

ZHANG Gang-cheng，E-mail：zgc@wahh.com.cn

ObjectiveTo investigate whether inhaled corticosteroids can reduce acute lung injury and improve pulmonary function after cardiopulmonary bypass.MethodsSelected all the 36 patients in Wuhan Asia Heart Hospital during 2015-2016 with complex cyanotic congenital heart disease with reduced pulmonary blood flow.All the patients were randomly divided into two groups after underwent radical surgery through cardiopulmonary bypass.The test group was given budesonide 1 mg with basic atomizing drugs，while the control group was given saline 2 ml with basic atomizing drugs.Inhalation equipment，time and dose between them were the same.All the other respiratory management measures and clinical treatment principles were in no difference.Analysis of the main observation indexes comparatively，including invasive ventilator assisting time，non-invasive ventilator assisting time，ICU time,hospital stay，pneumonia incidence and mortality.The secondary observation indexes were white blood cell count，procalcitonin，oxygenation index，arterial partial pressure of carbon dioxide and positive end-expiratory pressure in different time post operation.ResultsThe non-invasive ventilator assisting time［（41.00±21.20）h vs（58.44±20.69）h］，ICU time［（5.50±2.33）d vs（7.33±2.03）d］and hospital stay［（11.28±3.80）d vs（14.00±2.54）d］in the experimental group were shorter than that in the control group，with other majorindicators no difference.Secondary indexes were superior to the control group in the late obsevating period［eg.Procalcitonin in the 7 day after surgery was（1.99±1.39）ng/ml vs（3.58±2.21）ng/ml］，but no difference was found in the early stage.ConclusionApplication of inhaled glucocorticoids could reduce the postoperative acute lung injury,promote the recovery of pulmonary function and shorten the course of disease in a certain period and certain extent.

Cardiopulmonary bypass； Acute lung injury； Pulmonary insufficiency； Inhaled corticosteroids

号：武汉市卫计委课题基金资助项目（课题编号：WX15D12）；

430022 湖北省武汉市，武汉亚洲心脏病医院先天性心脏病中心

张刚成，E-mail：zgc@wahh.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．03．020

R654.2

A

1672-5301（2017）03-0268-06

2016-09-30）

武汉市中青年医学骨干人才专项基金（武卫生计生2014 77号）