陶露 周文明

(安徽医科大学皮肤病研究所 安徽医科大学附属第一医院皮肤科，合肥 230032)

·病例报告·

误诊为结核性脑膜炎的隐球菌脑膜炎1例

陶露 周文明

(安徽医科大学皮肤病研究所 安徽医科大学附属第一医院皮肤科，合肥 230032)

报道误诊为结核性脑膜炎的隐球菌脑膜炎1例。患者女性，49岁,间歇性头痛、低热，伴视力、听力进行性下降3个月余，诊断为结核性脑膜炎，行抗结核治疗1个月余。3 d前患者体温骤升至39.4℃，伴剧烈头痛，呕吐。脑脊液真菌培养为隐球菌，脑脊液隐球菌抗原滴度1∶80。诊断：隐球菌脑膜炎。经抗真菌治疗半年后，患者一般情况好转，脑脊液病原学结果阴性。

隐球菌脑膜炎；结核性脑膜炎；脑脊液；误诊

[Chin J Mycol，2017，12(3):156-158]

1 临床资料

患者，女，49岁，安徽巢湖人，工人。因间歇性头痛低热，伴视力、听力进行性下降3个月余，先后就诊于我院神经内科及胸科医院，常规检查未见明显异常。神经内科脑脊液 (CSF)常规生化：白细胞计数187×106/L，葡萄糖1.00 mmol/L,氯114.2 mmol/L，微量总蛋白测定1.94 g/L。胸片示：陈旧性肺结核。头颅MRI提示小脑半球及小脑蚓部斑片状、斑点状长T1长T2信号，FLAIR及DWI呈高信号，增强后部分脑膜不均匀强化，脑内血管增多；双侧额页、丘脑及大脑脚内见斑片状稍长T1长T2信号，各脑室、脑池大小形态正常，考虑脑膜炎，伴脑内多发梗塞，部分急性期 (见图1)，故诊断为结核性脑膜炎，于胸科医院接受抗痨治疗。入院时腰穿CSF压力升高，CSF相关检查：潘氏实验 (+)，白细胞计数167×106/L，葡萄糖2.10 mmol/L,氯116.9 mmol/L，微量总蛋白测定0.83 g/L；结核抗体 (-)；结核分枝杆菌DNA定量<500 copies/mL；抗酸染色找抗酸杆菌 (-)；细菌培养结果 (-)。血T-SPOT (-)，血沉32 mm/h；血结核分枝杆菌蛋白38kDa抗体 (+)，脂阿拉伯甘露聚糖抗体 (+)；头颅MRI提示：脑内多发异常信号，考虑结核球，伴结核性脑膜炎；常规检查均未见明显异常。行异烟肼+利福霉素+比嗪酰胺3联抗结核治疗1个月余，患者症状缓解不明显，3 d前体温骤升至39.4℃，伴剧烈头痛、呕吐，急查脑脊液隐球菌荚膜抗原乳胶凝集实验 (+)，隐球菌抗原滴度检测1∶80。脑脊液真菌培养+药敏：隐球菌，对5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伏立康唑敏感。脑脊液一般细菌培养结果 (-)，未检出抗酸杆菌。2016年4月5日以“隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎？”转入我院感染科。

既往史 8 a前感染肺结核，邻居家常年饲养鸽子，余无特殊。

体格检查 体温39.5℃，神志模糊，精神差，双侧瞳孔不等大，左侧瞳孔3 mm，右侧瞳孔3.5 mm，左侧对光反射迟钝，右侧对光反射消失，听力减退。颈亢明显，克氏征 (+)，布氏征 (+)，余未见明显阳性体征。

实验室检查 入院后血常规、血生化、止凝血、G实验、GM实验等筛查未见明显异常。腰穿脑脊液墨汁负染检测隐球菌阳性 (见图2)，余结果见表1 (4月6日)。

诊断与治疗 结合病史，临床症状、体征及脑脊液检查结果，诊断为隐球菌脑膜炎。予以甘露醇降颅压，两性霉素B联合5-氟胞嘧啶 (4 g/d)抗真菌治疗，其中两性霉素B在治疗开始的1周内由1 mg/d逐步加量至25 mg/d，并以25 mg/d一直维持治疗，同时静脉加强营养，监测血常规、肝肾功能、电解质，以及时发现药物副反应。抗真菌治疗1个月后 (2016年5月4日)复查头颅MRI (见图3)提示小脑半球及小脑蚓部斑片状、斑点状长T1长T2信号，FLAIR呈高信号，增强后部分脑膜不均匀强化，脑内血管增多，双侧额、顶叶皮层下、侧脑室旁见斑点状稍长T1长T2信号，FLAIR呈稍高信号，DWI上右侧侧脑室旁病灶呈高信号；各脑室、脑池大小形态正常，考虑脑膜炎，伴脑内多发梗塞，部分急性期，与治疗前MRI (2016年3月7日)相比好转。为评估治疗效果及调整治疗方案，治疗期间多次复查脑脊液，结果见表1。

图1 2016年3月7日头颅MRI提示脑膜炎 图2 脑脊液沉渣涂片见隐球菌 (墨汁染色×100倍) 图3 2016年5月4日MRI提示脑膜炎较前好转

Fig.1 Head MRI reveals meningitis on March 7,2016 Fig.2 The smear of CSF sediment revealsCryptococcus(India ink stain×100) Fig.3 Head MRI on May 4,2016 revealed that the meningitis was improved than before

6月14日肾功能监测提示肾功能受损，综合考虑后将治疗方案调整为两性霉素B 20 mg/d+5-氟胞嘧啶8 mg/d维持治疗。考虑到长期使用两性霉素B的肾毒性，且患者脑脊液隐球菌荚膜抗原已转阴，7月18日调整治疗方案为氟康唑胶囊800 mg/d联合5-氟胞嘧啶8 g/d，继续巩固治疗；但7月18日～8月23日期间患者自行将氟康唑胶囊调整至400 mg联合5-氟胞嘧啶8 g/d口服1个月，8月23日脑脊液墨汁染色再次转阳，予以调整至原方案治疗1个月后，复查脑脊液结果再次转阴，故考虑8月23日脑脊液墨汁染色转阳为患者自行减少药量后病情反复引起。

现患者无头痛，视力及听力恢复，脑膜刺激征 (-)，11月25日脑脊液墨汁负染检测隐球菌阴性。目前仍在口服氟康唑胶囊联合5-氟胞嘧啶治疗，笔者将继续对该患者进行密切随访。

2 讨 论

隐球菌广泛分布于自然界，如水果、奶类、土壤、鸽粪等中，为条件致病菌，人体通常是通过吸入环境中的隐球菌孢子而发生感染，可累及脑、脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液系统等器官和部位，尤其对脑和脑膜有特殊亲和力[1]。隐球菌性脑膜脑炎 (简称隐脑)是由隐球菌感染引起一种深部真菌病，是中枢神经系统 (CNS)最常见的真菌感染[2]。本病病率低，多见于免疫功能低下的患者，但Koshy等[3]报道隐球菌感染也经常发生在免疫功能正常的人。隐脑的临床特点为亚急性或慢性起病，病程迁延，剧烈头痛，常伴有恶心、呕吐及视力障碍，临床表现多无特异性。脑脊液 (CSF)检查常呈现典型的“三高一低”，即CSF压力增高、细胞数增高、蛋白含量增高及糖含量降低，一般而言，隐脑脑脊液压力增高及糖含量的降低较其他CNS感染更为明显，但无特异性[2]。隐脑的影像学表现也缺乏特异性，按病程和受累部位的不同可有不同的表现[4]。对于隐脑的诊断，目前脑脊液真菌培养鉴定仍是唯一的“金标准”。临床上，由于隐脑的临床表现和实验室检查与结核性脑膜炎 (简称结脑)颇相似，故临床常易误诊。然而，两者的治疗方案完全不同，且早期治疗效果明显优于晚期，故减少两者的误诊率，对两者的预后显得尤为重要。

表1 定期脑脊液相关检查结果

为总结经验教训，减少隐脑的误诊率，现分析本病例可能的误诊原因及防止误诊措施如下：

1)接诊医生临床经验及对隐脑的认识不足，警惕性不高，思维局限。为防止误诊，这就要求临床医生在接诊患者的过程中，对可疑脑膜炎患者，应仔细询问病史，同时反复行腰穿行脑脊液涂片或真菌培养找隐球菌。尤其对如本病例中病史较长，有颅内压高症状，腰穿证实颅内压高，脑脊液糖含量明显降低或拟诊为结核性脑膜炎者，应反复腰穿行涂片或真菌培养找隐球菌，这点与刘畅等[5]的意见一致。

2)隐脑与结脑临床表现十分相似，不易鉴别。本病例中患者表现为长期的头痛伴低热，且既往有结核病史，往往先考虑结脑。所以提高医务人员的执业水平，特别对各种脑膜炎的特点深入掌握就显得尤为重要。由于隐脑早期临床表现及实验室检查不典型，在未找到病原体前很难确诊。孙新芳等[6]认为，对以头痛为首发症状，伴有CNS临床表现及眼科并发症的患者应考虑本病可能。此外，脑脊液常规、生化检查也不容忽视，陈劲松等[7]对139例隐脑及结脑患者脑脊液分析后得出结论：除氯化物外，隐脑患者脑脊液各项指标均低于结脑。这为早期诊断隐脑提供了参考。

3)脑脊液墨汁染色及真菌培养不是常规检查。患者院外抗结核治疗过程中，一直未行脑脊液墨汁染色及真菌培养，直到抗痨治疗1个月无效，病情加重后，才考虑到隐脑可能，行相关检查。笔者认为，对临床上怀疑结脑患者，抗结核治疗半月无效后，应高度怀疑隐脑可能，并完善脑脊液及血液真菌涂片、真菌培养、乳胶凝集实验等，结合相关结果做出综合性判断，以免延误诊治。

4)隐脑的影像学表现缺乏特异性。本例病例中患者院外头颅MRI考虑为结脑，这是导致误诊的一大原因。影像学作为临床的辅助学科，可以指导临床，但临床医生不能过度地依赖影像学检查。当临床表现与影像学诊断不符时，不可一味地相信影像学报告，还应结合临床，作出合理诊断。隐脑的影像学检查缺乏特异性，本病例中的MRI表现为脑膜炎。有临床研究证实隐脑病变部位多位于大脑基底节区、脑干、丘脑等部位，而结脑病变多位于鞍上池、基底池，炎性反应造成大脑局部脑膜变厚，部分伴有脑膜、脑实质粟粒样改变[8]，这可以为我们鉴别两者提供参考。

5)隐脑确诊有赖于病原学检查，但临床上，尤其是部分基层医院，缺乏简单易行且阳性率高的检查手段，故对于隐脑的诊断，需多次查脑脊液并结合其他指标进行综合分析，如脑脊液真菌培养，乳胶凝集实验等。马航霖等[9]提出，对脑脊液墨汁涂片阴性的患者，若临床上排除了其他原因引起脑膜炎的可能，需高度怀疑隐球菌感染可能，必要时可行诊断性治疗。但需密切监测肝肾功能。

[1] 杨全玉，刘新生，陈江波,等.新型隐球菌脑膜炎23例临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14(7)：65-66.

[2] 杨晓苏，王红星.隐球菌脑膜炎的诊疗进展[J].中国感染控制杂志，2010,9(3):145-150.

[3] Koshy JM，Deodhar D，Mohan S，et al.Clinical diversity of CNS cryptococcosis[J].J Assoc physicians India，2016,64(10)：15-19.

[4] 郭爱华，胡学强.新型隐球菌颅内感染101例临床特点及诊断[J].中华神经科杂志，2005,38(7)：445-447.

[5] 刘畅，闵连秋.隐球菌脑膜炎16例的临床特点及误诊分析[J].中国美容医学，2012，21(7)：134-135.

[6] 孙兴芳，李琴胱.3例新型隐球菌脑膜炎误诊分析[J].中国现代医学杂志，2000，10(9)：94.

[7] 陈劲松，郑建民，黄天文,等.结核性脑膜炎与新型隐球菌脑膜炎的鉴别分析[J].中外医学研究，2015,13(4)：12-14.

[8] 李青，周晓薇.新型隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎的影像学鉴别诊断[J].中国现代医生，2011,49(36):29-30.

[9] 马杭霖，张俊勇，朱元杰,等.脑脊液墨汁涂片阴性的儿童隐球菌脑膜炎1例:诊断与治疗[J].中国真菌学杂志，2008,3(3):166-167.

[本文编辑] 卫凤莲

A case of cryptococcal meningitis misdiagnosed as tuberculous meningitis

TAO Lu,ZHOU Wen-ming

(InstituteofDermatology,Departmentofdermatology,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

To report one case of cryptococcal meningitis misdiagnosed as tuberculous meningitis.The patient was a 49-year-old female with intermittent headache,low fever,progressive visual and hearing damage for more than three months，who was diagnosed as tuberculous meningitis.After anti-tuberculous treatment for more than a month,the patient developed an elevated temperature to 39.4 degree,a severe headache and vomiting for 3 days.And the fungus cultivation of cerebrospinal fluid gotten by lumbar puncture was positive.Beside,the cryptococcal antigens titer testing was 1∶80.So the patient was diagnosed as cryptococcal meningitis.Nowdays the condition of the patient was better than before and the etiological examinations of the cerebrospinal fluid become negative after antifungal treatments for half a year.

cryptococcal meningitis；tuberculous meningitis；cerebrospinal fluid；misdiagnosed

陶露，女 (汉族)，硕士研究生在读.E-mail:903734839@qq.com

周文明，E-mail:zhouwenming@medmail.com.cn

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0156-03

2016-12-29