谢军 金勤 吴丹

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海 200030)

·论著·

复发性外阴阴道念珠菌病45例的临床治疗

谢军 金勤 吴丹

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海 200030)

目的 探讨适合RVVC患者的治疗方案。方法 对45例RVVC患者进行阴道分泌物悬滴法检查和真菌培养法检查，根据药敏结果氟康唑 (对氟康唑耐药改用伊曲康唑)口服联合两性霉素B阴道用药强化治疗3个月，再用克霉唑阴道片巩固治疗6个月，停药后定期随访1 a，记录研究对象主诉，并取阴道分泌物进行悬滴法和培养法检查是否存在念珠菌。结果 45例研究对象的阴道分泌物中，白念珠菌39例 (86.67%)，光滑念珠菌4例 (8.89%)，克柔念珠菌1例 (2.22%)，热带念珠菌1例 (2.22%)。念珠菌对伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和两性霉素B的耐药率分别为28.89%、22.22%、17.78%、8.89%和0.00%。随访1 a中共有4例复发，治疗的有效率为91.11%，无效率为8.89%。结论 RVVC的主要致病菌是白念珠菌。念珠菌对两性霉素B的敏感性高、耐药性低。氟康唑或伊曲康唑口服联合两性霉素B阴道局部用药作强化治疗加克霉唑阴道片巩固治疗，有较高RVVC治疗的有效率。

复发性外阴阴道念珠菌病；真菌培养；药敏；两性霉素B；氟康唑

[Chin J Mycol，2017，12(3):152-155]

外阴阴道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)，是一种由念珠菌属引起的外阴、阴道炎症。70%～75%的女性一生中至少患过一次VVC，其中40%～50%的女性会有至少一次的复发[1]。约5%～8%的女性有复发性外阴阴道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)，即1 a内有真菌学检查阳性≥4次[2]。RVVC的发生可以由多种不同的机制引起，家族遗传易感性、妊娠、口服避孕药、全身应用抗生素、糖尿病、性行为和免疫抑制，如应用糖皮质激素类药物或感染HIV病毒等。RVVC易复发难以治愈，有效的治疗需要长期维持用药[3]。本文通过分析45例RVVC患者治疗前后的阴道分泌物真菌学检查、药物敏感测试结果，探讨适合RVVC患者的治疗方案。

1 材料与方法

1.1 研究对象

研究对象来源于2014年1月～2016年12月中国福利会国际和平妇幼保健院妇科门诊，选取有随访条件和较好依从性的45例RVVC急性发作的患者。这45例RVVC患者的平均年龄为35.2岁 (26～48岁)。入选标准：(1)符合RVVC诊断标准：妇女患VVC 后经过治疗，临床症状和体征消失，真菌学检查阴性后，又出现症状而且真菌学检查阳性，1 年内发作4 次或以上者[2]。(2)此次RVVC急性发作和就诊前1个月未使用抗真菌药物。排除标准：(1)妊娠期和哺乳期患者。(2)有免疫系统疾病需使用大量糖皮质激素、未控制的糖尿病，使用大量抗生素和HIV患者。

1.2 实验室检查

(1)悬滴法:10%KOH悬滴，镜检白带涂片找到假菌丝或酵母菌。(2)培养法:无论悬滴法是否找到假菌丝或酵母菌，阴道分泌物标本取样后立即接种于科玛嘉显色平皿 (上海科玛嘉微生物技术有限公司)，置于35℃，5%CO2孵育箱中培养24～48 h。对临床分离的念珠菌进行菌株分离纯化后，使用酵母样真菌药敏试剂盒 (ATB FUNGUS 3，法国生物梅里埃公司)进行鉴定。该试剂盒包括5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑5种抗真菌药物。

1.3 方法

45例患者治疗9个月，随访12个月，共21个月。(1)根据首次培养药敏结果初3个月强化治疗，口服用药：氟康唑150 mg，每周1次，3次/月 (如果对氟康唑耐药改伊曲康唑200 mg，2次/d，3 d/月)；非经期阴道用药：两性霉素B阴道泡腾片10 mg，1次/d，连续6 d/月。(2)第4至第9月非经期阴道局部用药巩固治疗：克霉唑阴道片500 mg，连续每周1次。(3)停药后第1、2、3、6、9、12个月各随访1次，记录研究对象主诉，并每次均取阴道分泌物进行悬滴法+培养法检查是否存在假菌丝或酵母菌，评价RVVC有无复发和治疗效果。在治疗前、治疗3个月、6个月和9个月后各行血清学检查，督查肝肾功能。

1.4 疗效指标

疗效指标分为有效和无效两个指标。有效为符合以下3个指标：(1)使用相应的药物进行治疗后，患者的临床症状消失；(2)实验室白带涂片无假菌丝和酵母菌；(3)阴道分泌物培养无酵母菌。无效为以下指标异常：(1)使用相应的药物进行治疗后，患者的临床症状无改善或改善后再次复发；(2)实验室白带涂片有假菌丝和酵母菌。(3)阴道分泌物培养有酵母菌。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0对数据进行统计分析，计数资料用构成比和百分比进行分析。

2 结 果

2.1 念珠菌种类及耐药性

这45例研究对象在治疗前，共分离出4种念珠菌，以白念珠菌为主，共39例 (86.67%)，其他非白念珠菌共6例，分别为光滑念珠菌4例 (8.89%)，克柔念珠菌1例 (2.22%)，热带念珠菌1例 (2.22%)。念珠菌对伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和两性霉素B的耐药率分别为28.89%、22.22%、17.78%、8.89%和0.00% (见表1)。

2.2 随访结果

研究对象45例，治疗结束后第1、2、3、6、9、12个月进行随访，共有4例复发 (见表2)，治疗的有效率为91.11%，无效率为8.89%。治疗后39例白念珠菌中仅2例复发，复发率5.13%，而6例非白念珠菌中也有2例复发，复发率33.33%。复发的菌株耐药性治疗前后相同。治疗前及治疗3个月、6个月、9个月后肝肾功能检查的结果均为正常值。

3 讨 论

文献报道复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC)发生率5%～8%[2]。然而，RVVC实际的发生率高于文献报道，很难进行确切的流行病学统计[4]。因为，抗真菌药物可以作为非处方药在药房销售。非处方用药可以迅速缓解患者的症状，但是缺乏用药前确切的真菌学诊断，存在对VVC的过度诊断和治疗不足[5]。不规范应用抗真菌药物是导致RVVC发生的主要病因之一，不仅延误了正确的治疗时机，还容易导致耐药菌株的产生。如何规范、系统的用药降低RVVC的复发率，提高治疗的有效率是RVVC治疗中的研究重点。

表1 45例RVVC患者念珠菌种类和对5种抗真菌药物的耐药率 (%)

表2 4例复发菌株情况

3.1 RVVC治疗效果与念珠菌种类相关

念珠菌中常见菌种有白念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌等，其中最常见的是白念珠菌。在RVVC的发生中，白念珠菌依然为主要致病菌。王恩华[6]在1458例RVVC患者阴道分泌物分离的念珠菌中主要致病菌也为白念珠菌(82.10%)，非白念珠菌占17.90%。本文研究的45例RVVC患者，也以白念珠菌感染为主，共39例 (86.67%)，非白念珠菌6例 (13.33%)。治疗后非白念珠菌所致RVVC复发率高于白念珠菌引起的RVVC (复发率分别为33.33%和5.13%)，复发时间也早于白念珠菌引起的RVVC，给RVVC的临床治疗带来很大困难。

3.2 不同抗真菌药物疗效不同

抗真菌药物中，唑类药物在临床应用最为广泛，包括咪康唑、克霉唑、氟康唑等。白念珠菌对氟康唑和克霉唑的敏感性高于非白念珠菌，而非白念珠菌对咪康唑的敏感性则高于白念珠菌[7]。多烯类抗真菌药物常用的为两性霉素B，首选于重症真菌感染，是深部真菌有效的杀真菌剂。ElFeky[8]进行125例阴道念珠菌的药敏试验，两性霉素B的药物敏感率最高，为98.4%，其次是酮康唑、伏立康唑为、氟康唑、克霉唑、咪康唑等。沈颖等[9]对354株念珠菌进行研究，发现临床上常用的两性霉素B对念珠菌的耐药率最低为2.2%，伊曲康唑的耐药率为26.5%，氟康唑25.9%；且唑类药物都存在剂量依赖性，都需要增加剂量才能有治疗效果。本文45例菌株中两性霉素B耐药率为0%，氟康唑22.22%，伊曲康唑 28.89%。因此尽可能对RVVC患者进行真菌培养加药敏试验，以免造成耐药菌株的流行扩散[8]。综合国内外的研究结果两性霉素B敏感性高、耐药性低，临床上在RVVC的治疗中可首选两性霉素B，常用的唑类药物可增加剂量达到治疗效果。

3.3 巩固治疗减少复发

2012年中华医学会妇产科分会感染协作组发表了《外阴阴道假丝酵母菌病 (VVC)诊治规范 (修订稿)》[10](以下简称《VVC诊治规范》)，强调了在RVVC在强化治疗达到真菌学治愈后，给予巩固治疗6个月。阮丽君等[11]研究发现在RVVC缓解期阶段患者阴道局部呈现Th1占优势的局面，在缓解期进行巩固治疗可以提高细胞免疫，增加抗真菌治疗的临床疗效。

4 总 结

本研究采用的RVVC治疗方案按《VVC诊治规范》中RVVC推荐方案调整。在治疗复发性外阴阴道念珠菌病1 a内的有效性可达91.11%。非白念珠菌感染复发率高，复发时间早，复发菌株的耐药性治疗前后相同，这就提示对非白念珠菌感染的RVVC患者在强化治疗后，可能需要延长巩固治疗时间。由于本研究应用的酵母样真菌药敏试剂盒 (ATB FUNGUS 3，法国生物梅里埃公司)只能对氟康唑、两性霉素、伊曲康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶这5种抗真菌药物进行耐药性分析，不能对临床常用的克霉唑、咪康唑、制霉菌素等药物进行药敏分析，这是本研究的局限所在。另外研究病例数仅为45例，在RVVC治疗中的疗效还需要扩大样本进行明确。

[1] Hurley R.De Louvois J.Candida vaginitis[J].Postgrad Med J,1979,55 (647):645-647.

[2] Workowski KA,Berman SM.Sexually transmitted diseases treatment guidelines[J].MMWR Recomm Rep,2006,55 (RR-11):1-94.

[3] Rosa MI,Silva BR,Pires PS,et al.Weekly fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis:a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2013,167(2):132-136.

[4] Rathod SD,Buffler PA.Highly-cited estimates of the cumulative incidence and recurrence of vulvovaginal candidiasis are inadequately documented[J].BMC Womens Health,2014,14(1):43.

[5] Sobel JD.Recurrent vulvovaginal candidiasis[J].Am J Obstet Gynecol,2016,214,(1):15-21.

[6] 王恩华,刘朝晖.复发性外阴阴道念珠菌病真菌培养及药敏情况分析[J].中国实用妇科与产科杂志,2012(10):773-776.

[7] 杨成良,谭超.复发性外阴阴道念珠菌感染及其耐药性分析[J].临床血液学杂志:输血与检验,2015,28 (1):179-181.

[8] Elfeky DS,Gohar NM,El-Seidi EA,et al.Species identification and antifungal susceptibility pattern of Candida,isolates in cases of vulvovaginal candidiasis[J].Alexandria J Med,2015,52(3):269-277.

[9] 沈颖,高少虎,梁春花等.念珠菌性阴道炎的菌种鉴定和耐药性分析[J].临床合理用药杂志,2015,(29):143-144.

[10] 刘朝晖,廖秦平.外阴阴道假丝酵母菌病( VVC) 诊治规范修订稿[J].中国实用妇科与产科杂志,2012,28(6):401-402.

[11] 阮丽君,朱玲.RVVC缓解期阴道局部IL4、IL-12、IFN-γ水平异常及临床意义初探[J].中国免疫学杂志,2014,30(3):388-391.

[本文编辑] 施 慧

Recurrent genital 45 cases of vaginalCandidadisease clinical treatment experience

XIE Jun,JIN Qin,WU Dan

(Jiaotonguniverstymedicineschoolaffiliatedinternationalpeacematernityandchildhealthhospital,Shanghai200030,China)

Objective To explore the suitable treatment for patients with RVVC.Methods Forty-five cases of RVVC patients were examined by vaginal discharge drop method and fungal culture method.According to drug sensitivity results,oral fluconazole (use itraconazole if resistant to fluconazole) combined vaginal administration of amphotericin B vaginal medication intensive treatment 3 months,and then clotrimazole vaginal tablets consolidation treatment for 6 months.After stopping the medication regularly follow-up for a year.Record the patient's chief complaint,and take their vaginal secretions to examined by vaginal discharge drop method and fungal culture method to determine whether the presence ofCandida.Results Among the 45 patients,vaginal secretions were found in 39 cases (86.67%) ofCandidaalbicans,4 cases (8.89%) of smoothCandida,1 case (2.22%) ofCandidaglabrata,1 case ofCandidatropicalis(2.22%).The resistant rates ofCandidato itraconazole,fluconazole,voriconazole,5-fluorocytosine and amphotericin B were 28.89%,22.22%,17.78%,8.89% and 0.00%,respectively.Follow-up 1 year in 4 cases of recurrence,the effective rate of 91.11%,the rate of 8.89%.Conclusion The main pathogen of RVVC isCandidaalbicans.Candidais highly sensitive to amphotericin B and has low resistance.Fluconazole or itraconazole oral combination of amphotericin B vaginal topical treatment for intensive treatment,plus clotrimazole vaginal tablets for consolidation therapy,had a higher efficient of RVVC treatment.

recurrent vulvovaginal candidiasis;fungal culture;drug susceptibility;amphotericin B;fluconazole

谢军，女 (汉族)，本科，主治医师.E-mail:xie_mm33@qq.com

吴丹,E-mail:dr.wudan@163.com

R 519.3

A

1673-3827(2017)12-0152-04

2017-05-10