李远省, 苏 甫, 何 菱(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

·研究论文·

新型1,4-二苯并二氮杂酮类衍生物的合成及其抗癌活性

李远省, 苏 甫*, 何 菱*
(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

以取代邻硝基苯甲酸为起始原料，与二氯亚砜反应制得邻硝基苯甲酰氯，再与苯胺在碱性条件下反应制得酰胺衍生物(6a～6d);以醋酸钯为催化剂，6a～6d经NBS溴代制得溴代衍生物(7a～7d); 7a～7d依次经N-烷基化反应，还原反应和分子内C—N键环合反应合成了10个新型的1,4-二苯并二氮杂酮类化合物(10a～10j),产率61%～78%，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。初步体外活性测试结果表明:10a～10j对非小细胞肺癌细胞(A549),人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和宫颈癌细胞(HeLa)均有抑制作用。其中,10g和10i对A549, 10g对MDA-MB-231, 10h和10i对HeLa的抑制率大于50%。

邻硝基苯甲酸; 1,4-二苯并二氮杂酮; 合成; 体外活性; 抗癌活性

BU-4664L是由Bristol M S于1996年首次在放线菌微单孢菌发酵液中发现的化合物。该化合物除对多种肿瘤细胞具有显著的体外细胞毒性外(IC501.1～18 μmol·L-1)，在抗M990-6肿瘤细胞实验中也显示出对大鼠5-脂氧合酶具有显著的抑制作用(IC501.7 μmol·L-1)[1]。此外,该化合物还具有良好的抗菌和结合外周苯二氮卓受体等活性[1-3]。BU-4664L的首次全合成由Takahashi Y等[4]于2015年完成。关于BU-4664L衍生物活性的研究很少，仅2010年由Miyanaga S等[5]报道了BU-4664L苯环上的三个羟基甲基化和酯化衍生物的抗侵润和抗血管生成活性的研究结果。

Scheme 1

为进一步研究BU-4664L衍生物的抗癌活性，我们尝试对其进行结构改造。(1)BU-4664L分子中含有3个羟基，分子稳定性较差，容易被氧化。通过去掉3个羟基，保留母核结构，可以增强分子稳定性。(2)以较短的不饱和脂肪链替换分子中氮原子上的长侧链，增强分子水溶性。……