王银河 刘伟林 朱秀芬 林华

老年人群脑卒中后骨质疏松的机制和治疗

王银河 刘伟林 朱秀芬 林华

王银河 教授

1 老年人群脑卒中与骨质疏松现状

脑卒中是以脑组织缺血或出血性损伤症状为主要临床表现的一组急性脑血管病,在老年人群中具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、社会及家庭经济负担重的特点。脑卒中是60岁以上人群首位致残原因,约70%病人卒中后5年内会发生残疾或死亡[1]。我国每年新发脑卒中病人约240万,其中约110万人死亡,实际存在脑卒中病人约1100万,很大一部分病人缺少明显有效的康复措施,尤其在老年人群中，康复重视不够,社会及病人家庭负担加重[2]。

骨质疏松症多发生于老年人群,是一种以骨量低下,骨微结构破坏,骨脆性增加,骨折危险性增加为特征的全身性骨病[3]。老年人群发生脑卒中后,很快即可出现明显骨吸收增加,骨密度下降,继发出现骨质疏松,尤以患肢骨密度下降明显[4]。脑卒中病人肌肉无力,加上长期卧床,每周可使骨密度降低0.9%,骨量丢失可发生在固定部位,也可发生在骨临近的远端或近端。老年脑卒中病人在卒中后4～6月骨量丢失达到高峰,1年后瘫痪侧的肱骨及股骨近端骨密度下降分别高达17.4%、12.2%[3],这可能与脑卒中后运动障碍导致的跌倒风险增加相关,但更为重要的因素可能是脑卒中导致的骨量减少和骨组织结构的改变,即脑卒中后骨质疏松。大量研究表明,影响脑卒中后损伤的主要物理因素是跌倒,而由此引起的骨折则是导致康复困难,生活质量迅速下降的主要原因。脑卒中还与脆性骨折风险增加相关[5]。脑卒中后脆性骨折尤以髋关节骨折多见,此处骨折治疗难度较大,骨折愈合慢,卧床时间长,常常是病人死亡的主要原因,存活者很多遗留严重残疾,进一步影响病人的生存和生活质量[6]。既往脑卒中后骨质疏松是一个比较容易被忽视的问题,但是随着诊治水平的提高,老年人群脑卒中病人的远期生存率大大提高,随之而来的是,脑卒中导致的骨骼结构的改变及因此造成的脆性骨折风险增加越来越受到临床医生和研究者的关注。了解脑卒中后骨折风险,探究脑卒中后骨质疏松的机制和影响脑卒中后骨密度的具体因素,将促使临床医生重视对脑卒中后病人的骨密度筛查和脑卒中后骨质疏松以及脆性骨折的预防和治疗,对改善老年脑卒中病人的生存质量具有重要的意义。

2 老年人群脑卒中后骨质疏松的机制

大量研究表明,在老年人脑卒中后1～2年时间内，病人的骨折风险与以年龄、性别匹配的正常人群相比增加2～7倍,其中以髋部骨折最为常见,占脑卒中后骨折总数的30%～58%,髋部骨折约有80%发生在偏瘫侧[6-7]。

老年人群脑卒中所致的骨质疏松与原发性骨质疏松的机制存在着显著的差别,脑卒中导致骨质疏松具体的机制尚未明确,脑卒中导致的麻痹、运动减少和骨负荷降低是公认的重要因素[8],脑卒中后骨量丢失是一种局部因素和全身因素综合影响的结果,脑卒中后的运动受限是引起骨质疏松症最主要的影响因素,废用对骨量的影响非常明显[9]。老年人群脑卒中后脆性骨折风险的增加可能与脑卒中后遗留的运动障碍、感觉障碍、视觉障碍等导致的跌倒风险增加相关[10],但更为重要的因素可能是脑卒中导致的骨量减少和骨组织结构的改变,即脑卒中后的骨质疏松。脑卒中病人发病1月后即可出现骨密度和骨量减少,肢体偏瘫和卧床时间越长,老年人群这种改变就越明显,在6月左右发展到高峰。肢体瘫痪后骨量的丢失是多种因素综合作用的结果,即使是健康志愿者,卧床1周就会出现骨吸收增加、骨形成减少,大量观察性研究都证实了脑卒中后,尤其是老年人群,由于运动的相应减少,会出现骨密度和骨结构的改变,且研究发现这种改变可能不仅限于偏瘫侧,出院时非偏瘫侧的骨密度值与入院时相比也有不同程度的降低[7,11]。

机械应力是骨细胞增殖的必要刺激因素,运动通过影响激素分泌和骨代谢信号通路维持骨吸收和骨形成的平衡。机械应力的降低可导致成骨细胞介导的骨形成减少和破骨细胞介导的骨吸收增加,从而造成废用性的骨质疏松[12]。老年人群脑卒中后瘫痪麻痹的严重程度、制动时间、肌肉力量、姿势步态异常和承重改变等都影响着骨密度值,尤其是偏瘫侧的骨密度[11,13]。

在瘫痪后的第1年内,偏瘫侧的骨吸收显著增加,血钙水平升高。以后逐渐恢复至正常水平[14]。其他因素如营养不良和医源性因素等也发挥着一定的作用[8]。25羟维生素D(25-OH-VitD)不足或缺乏在脑卒中病人中很常见,可能是由饮食摄入不足、运动减少、阳光照射减少或三者同时作用引起,25-OH-VitD的合成降低,发生维生素D缺乏。

医源性因素主要是脑卒中后药物使用对骨代谢产生的潜在影响。有研究发现,抗凝药物如华法林、一些抗癫痫药物(AEDs)的使用都会加重脑卒中病人的骨密度值降低[15-16]。抗抑郁药物的使用也是脑卒中后骨质疏松的相关因素。脑卒中对老年病人生活质量的影响,除了表现在它所带来躯体功能障碍和残疾外,不容忽视的还有其对于病人心理健康造成的危害[17]。需要注意的是,给脑卒中病人使用抗抑郁药时,应考虑到其增加骨质疏松和脆性骨折的风险[6]。他汀类药物是常用的调脂药,也是预防老年人群脑血管疾病的常用药。最新研究发现,他汀类药物还可以通过影响骨代谢增加骨密度,降低总骨折发生率[18]。但是,这种促进骨生成的作用需要在循环药物浓度很高时才比较显著,临床可利用价值的高低还需要进一步的探索和研究。

此外,我们虽然已经知道神经系统可以通过神经递质和神经肽调节骨代谢,但卒中后中枢神经系统、周围神经系统乃至感觉系统的改变对骨骼代谢的影响尚不明确[19]。

虽然脑卒中所致的骨质疏松机制不同于原发性骨质疏松,但年龄和性别依然是影响卒中后骨质疏松发生的重要因素。由于脑卒中高发的年龄段与原发性骨质疏松好发的年龄段存在高度的重合,即老年人群,因此有相当部分的病人可合并年龄相关性的骨质疏松或女性绝经后骨质疏松。一项时长为3年的最新的回顾性研究发现,韩国老年男性脑卒中病人发生骨量减少和骨质疏松的患病率显著高于非脑卒中男性病人,但骨密度的差异在老年女性脑卒中病人和非脑卒中病人中则没有那么显著[20]。但是,也有研究认为脑卒中导致髋部骨折风险增加的因素包括老年和女性。

此外,值得关注的是,近年来越来越多的研究认为,骨质疏松反过来也可能与脑卒中的发生存在着重要的联系[21]。大样本研究证实,并发骨质疏松的老年人群,发生脑卒中的危险度与非骨质疏松老年人群相比显著增加[22],骨质疏松也可能是脑白质改变和沉默型脑梗死的一个独立危险因素[23]。

3 老年人群脑卒中后骨质疏松的治疗

对高危病人,尤其是老年脑卒中病人进行骨密度筛查,早期干预和预防骨丢失,并采取预防骨折的综合措施可以减少髋部骨折的发生率,降低死亡率,改善和提高病人生活质量。对于残留有行走障碍的老年脑卒中病人,病情稳定后应尽早行患侧髋部双能X线(DXA)检查,确定患侧髋部骨密度的基线值是行之有效的筛查手段。评估骨骼健康和骨折的风险,可以使用骨代谢相关生化指标,早期进行生化指标的评估有益于尽早了解脑卒中病人的骨丢失情况,明显的骨质量下降增加老年脑卒中病人出院后发生骨折的风险。

积极的康复训练活动和适当的运动强度,是预防脑卒中后骨质疏松的极有效途径,大量研究结果均证实了康复训练对于维持脑卒中病人的骨密度,预防脑卒中后骨密度快速降低大有裨益[24-25]。针对性地解决偏瘫侧肌肉的萎缩、异常的姿势步态、减小的踝关节背屈强度等问题都是康复训练的重点[26]。而有氧运动对脑卒中后大脑神经保护和修复有积极的影响,从而有效降低老年脑卒中病人骨质疏松性骨折的风险[27]。

康复运动措施中的肌肉刺激训练是预防脑卒中病人发生骨质疏松的有效措施,临床动态肌肉电刺激可以预防骨量的丢失[28],同时肌肉也可以通过化学物质来影响骨骼[29],骨作为一种内分泌器官,可以影响骨骼肌肉的发育和功能,调节骨骼肌肌肉质量的生长、特定力量和功能[30],骨骼的内分泌功能失调,会导致肌肉减少症发生增加,从而增加脑卒中病人跌倒的概率。肌肉力量的维持,而不是肌肉质量的维持,是预防骨质疏松的要素[31]。所以脑卒中后病人的康复,以及肌肉力量的训练极为重要。有氧运动治疗可显著改善老年骨质疏松症病人的骨密度并促进骨形成[32]。

由于脑卒中病人以中老年人多见,再发风险高,且常合并其他多种基础疾病,在老年脑卒中后骨质疏松病人的治疗药物选择上应当充分考虑风险-效益比,选择适合个体的治疗方案。

双磷酸盐类是一类通过抑制破骨细胞发挥抗骨吸收作用的药物,也是目前临床上抗骨质疏松的一线用药,对于脑卒中后骨质疏松也有很好的治疗效果[33]。不同于普通骨质疏松病人,卒中后病人短期内口服药物存在困难,可以选用静脉用双膦酸盐类药物应用于脑卒中病人。但是由于双磷酸盐类对心血管系统的潜在影响,对于双磷酸盐类的使用存在一些争议。随机对照试验和观察性研究的证据表明双磷酸盐类的使用可导致房颤风险增加,但目前尚无证据表明其可导致脑卒中或心血管死亡方面的风险增加[34]。甚至有研究认为,使用双磷酸盐类药物可降低脑卒中发生率[35]。考虑到双膦酸盐类药物大幅度降低骨折风险所带来的益处,目前认为不应当因双磷酸盐类可能带来的不良反应而影响脑卒中后骨质疏松的治疗。

研究认为,维生素D和钙剂对于预防骨质疏松具有积极的意义,既可以预防骨软化及脆性骨折,也可以有效缓解骨痛[36],也有一些最新的大样本研究发现补充维生素D和钙剂在骨质疏松的管理中所起的作用有限,且有可能带来便秘、肾结石、心肌梗死、高钙血症、急性胃肠道症状等不良反应[37-38],只要血清25-OH-VitD维持在合理水平,即可避免不良反应的发生,从而发挥其有效的治疗作用。因此,应结合骨代谢标志物的检测结果补充维生素D和钙剂。改善光照、调整膳食结构也是有效的途径[39]。

降钙素是一种由32 个氨基酸组成的多肽激素,由甲状腺C细胞分泌,直接作用于破骨细胞上的受体,从而抑制破骨细胞的活性和增殖,减少破骨细胞的数量,具有抑制骨吸收,减少骨钙的释放,降低骨量丢失的作用。临床研究及应用证明鲑鱼降钙素治疗绝经后骨质疏松症病人,可降低骨量丢失,增加病人腰椎、髋部及前臂等部位的骨矿含量[40]。骨质疏松性骨折大鼠模型使用鲑鱼降钙素治疗后,骨矿物质密度增加,骨生物力学性能增强,骨折愈合加速[41]。鲑鱼降钙素很有可能成为一个慢性疼痛,以及骨痛的治疗药物[42]。

甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺分泌的多肽类激素,哺乳动物的PTH含有84个氨基酸残基,是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调节激素,主要作用于骨、肾、小肠等PTH靶组织受体后发挥功能。PTH的主要生理功能是通过促进肾钙的重吸收,促进骨吸收而释放钙以及促进肾脏合成活性维生素D3间接促进肠钙的吸收,从而维持血钙的平衡。特立帕肽(teriparatide),是目前临床上用于治疗骨质疏松症的经典促骨形成药物[43]。

总之,老年人群脑卒中后骨质疏松是病人在卒中后相当长的康复时间内一个不容忽视的问题。重视脑卒中后病人的骨骼健康,采取综合手段预防和干预脑卒中后骨质疏松,对于防止老年人群脑卒中后脆性骨折、改善病人预后、提高生活质量具有重要的意义。但是,目前我们尚缺乏一个针对老年人群脑卒中后骨质疏松的明确的临床管理流程,现有综合干预措施的临床有效性仍需要更多大样本、前瞻性的研究来证实。

脑卒中合并骨质疏松严重威胁着老年病人的身心健康,探讨两者之间的关系,采取有效的预防措施,防止其发生和发展,可减轻病人痛苦,也可减轻脑卒中给社会和家庭带来的沉重经济和生活负担。对老年脑卒中病人定期行骨密度等测定,早期发现骨质疏松改变及早治疗,减少并发症,有利于提高病人生活质量。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.006

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