徐化洁 赵 昕 吴鸿谊 樊 冰

(复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032)

CYP2C19基因多态性影响稳定型冠心病患者氯吡格雷治疗后血小板P2Y12受体信号通路的分子机制

徐化洁 赵 昕 吴鸿谊 樊 冰△

(复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032)

目的 探讨中国冠心病患者CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷疗效的分子机制。方法 入组208例接受冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的稳定型冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)患者,采用PCR产物直接测序的方法对所有纳入对象进行CYP2C19基因多态性分析,血栓弹力图检测300 mg氯吡格雷负荷量24 h后的血小板聚集率,流式细胞仪检测P2Y12受体下游信号分子血管扩张刺激磷蛋白血小板反应性指数(vasodilator-stimulated phosphorylation-platelet reactivity index,VASP-PRI)和Akt磷酸化(P-Akt)水平。结果 208例患者中85例(40.9%)的基因型为CYP2C19*1/*1 (非携带者),无等位基因缺失(loss-of-function,LOF),93例(44.7%)为CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3(1个LOF),30例(14.4%)为CYP2C19*2/*2或CYP2C19*2/*3 (2个LOF)。氯吡格雷治疗后的血小板聚集率及VASP-PRI随着携带LOF数目的增加而增加,而P-Akt只在2个LOF的情况下才会明显增加。VASP-PRI与氯吡格雷治疗后血小板聚集率有相关性(r=0.672,P<0.001),但是与P-Akt不相关。结论 携带2个CYP2C19 LOF的SCAD患者经氯吡格雷治疗后血小板聚集率更高,并与活性更高的G蛋白偶联受体P2Y12信号通路相关。

稳定型冠心病;CYP2C19; 氯吡格雷; P2Y12; VASP; Akt; 血小板反应性

氯吡格雷作为第二代噻吩吡啶类药物和选择性的血小板P2Y12受体抑制剂,联合阿司匹林可降低冠心病患者经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后的心血管事件风险[1-2]。氯吡格雷是一种无活性的前体药物,需要经过细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP450)代谢成活性形式,从而阻止血小板的聚集[3],这个过程中CYP2C19基因起到重要的作用。多项研究显示CYP2C19基因多态性会导致CYP450功能下降,因而减少氯吡格雷活性形式的转化,导致氯吡格雷抗血小板反应性的疗效降低[4-5]。CYP2C19基因多态性主要有CYP2C19*2和*3等位基因缺失(loss-of-function,LOF),在不同的人群中均被证实与血小板高反应性及临床心血管不良事件有着一定的关系[6]。……