尹卫华，夏红梅，江健，盛建文，钟谷平，熊超亮

(宜春市人民医院暨宜春学院临床医学院，江西 宜春 330006)

艾迪注射液联合多西他赛腹腔灌注对老年癌性腹腔积液患者免疫功能的影响

尹卫华，夏红梅*，江健，盛建文，钟谷平，熊超亮

(宜春市人民医院暨宜春学院临床医学院，江西 宜春 330006)

目的：观察艾迪注射液联合多西他赛腹腔内灌注治疗老年癌性腹腔积液的临床疗效及其对细胞免疫功能的影响。方法：选择2010年5月—2014年5月癌性腹腔积液老年患者80 例，随机分为观察组和对照组，每组40 例。观察组为艾迪注射液联合多西他赛腹腔内灌注，对照组为多西他赛腹腔灌注，观察两组临床疗效、不良反应以及生活质量的改善；采用流式细胞术检测外周血T细胞亚群和自然杀伤细胞(NK)值。结果：观察组腹腔积液消退有效率明显优于对照组(P=0.021)，不良反应低于对照组(P=0.043)，差异有统计学意义；观察组外周血中T淋巴细胞治疗后明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组多西他赛灌注中T淋巴细胞治疗前后无明显变化(P>0.05)；观察组生存时间明显长于对照组(P=0.016)。结论：艾迪注射液联合多西他赛腹腔灌注可有效控制癌性腹腔积液，提高老年患者免疫功能和生存时间，同时毒副作用明显减少。

艾迪注射液；多西他赛；腹腔灌注；癌性腹腔积液；免疫功能

癌性腹腔积液是老年晚期肿瘤患者的常见并发症，常引起不同程度压迫症状，严重影响患者生活质量，治疗难，预后差[1]。老年患者一般状态较差，年老体弱，免疫力低下，常因体内白蛋白丢失，免疫功能减弱，全身状况加剧恶化，生存期明显缩短[2]。因此，消除癌性腹腔积液和提高免疫力是改善老年患者生活质量的重要方法。多西他赛是高效抗肿瘤药，广泛运用于晚期肿瘤的治疗，能迅速抑制腹腔癌细胞增殖，对消除腹腔积液起到关键作用。老年癌性腹腔积液患者难以耐受静脉化疗。虽然腹腔灌注局部用药，全身不良反应相对减少，但仍会抑制机体免疫功能。艾迪注射液是具有抗肿瘤、调节免疫功能、减少化疗不良反应等多项功能的中药[3]。本研究采用艾迪注射液联合多西他赛腹腔灌注治疗癌性腹腔积液，获得良好的临床疗效；同时，探讨老年癌性腹腔积液患者免疫功能变化，以期为研究老年癌性腹腔积液的基础和临床提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2010年5月—2014年5月肿瘤伴有腹腔积液的老年患者80 例，经CT、B超检查证实为非包裹性腹腔积液者，腹腔积液脱落细胞学证实为癌性腹腔积液。80 例中男46 例，女34 例，年龄65～79 岁；卡氏(KPS)评分60 分以上，预计生存期3 个月以上；胃癌36 例，卵巢癌24 例，前列腺癌7 例，乳腺癌8 例，肺癌5 例。将患者随机分为观察组和对照组，每组40 例。观察组男22 例，女18 例，年龄65～79 岁；对照组男24 例，女16 例，年龄65～77 岁；同时选择健康人群40 例作为健康对照，男21 例，女19 例，年龄65～80 岁，均为我院体检中心经健康体检合格的正常者，无心、肺、肝、肾等重要脏器疾患，血糖、血脂、肝、肾功能以及肿瘤标志物(如CEA、CA125、CA153等)检测指标均正常，无家属肿瘤病史。三组性别和年龄经χ2检验(χ2=1.591，P=0.451)，差异无统计学意义。随访1～5年，全部患者随访截止时间为2015年8月30日，随访率100%，资料记录完整。艾迪注射液由贵州益佰公司提供，多西他赛购自恒瑞医药有限公司，试剂为FITC标记的鼠抗人CD3、CD4、CD8、CD16(检测NK细胞)抗体，所有试剂均购自晶美公司。采用FACSCalibur流式细胞仪(BD公司)进行检测。

1.2 治疗方法

两组患者入院后均按常规化验血常规、生化，并行血凝分析及心电图检查等。4 周内未行化疗及局部治疗，治疗前腹部超声证实腹腔积液量最大深度在60 mm以上。无治疗禁忌者给予腹腔闭式引流术，腹腔排液最多不超过3 000 mL(首次排液不超过1 000 mL并送检脱落细胞学检查)，排液后腹腔灌注。观察组：生理盐水500 mL+艾迪注射液100 mL+多西他赛20 mg/m2+利多卡因2 mL+地塞米松5 mg；对照组：生理盐水500 mL+多西他赛20 mg/m2+利多卡因2 mL+地塞米松5 mg。灌注后患者每15 min变换体位，共60 min，观察患者不良反应，每周复查血常规、肝肾功能、电解质、心电图等，治疗72 h后，经腹腔闭式引流腹腔积液，复查B超证实腹腔积液排干净，腹腔灌注治疗，腹腔灌注前常规应用地塞米松、异丙嗪、西咪替丁预防过敏以及受体止吐药对症支持处理。每1 个周期复查血常规、肝肾功能、心电图及B超监测腹腔积液，每两周期为1 个疗程。

1.3 疗效评估

B超测定腹腔积液控制情况。按照WHO肿瘤疗效评价标准。完全缓解(CR)：腹腔积液完全消失，维持4 周以上，CT评估未见新病灶出现；部分缓解(PR)：腹腔积液消退≥50%，持续>1 个月，且CT评估未见新病灶出现；无变化(SD)：腹腔积液消退<50%，但>25%，持续1 个月以上；进展(PD)：腹腔积液增大>25%或无变化[1]。完全缓解+部分缓解为有效。毒副作用按WHO规定标准分0～Ⅳ级，治疗期间每周复查血常规和肝、肾功能及心电图等。生存质量：按美国东部肿瘤协作组的卡氏评分标准评定，记录症状、体征变化情况，KPS评分增加10 分以上者为改善，治疗前后无变化者为稳定，治疗后比治疗前减少10 分以上者为进展，治疗期间每周观察记录2 次。免疫功能的检测：分别在治疗前1 d和1 个疗程结束后，空腹采集外周血，采用流式细胞术检测外周血T细胞亚群和NK值。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 疗效评价

疗程结束1 个月后，观察组完全缓解与部分缓解者30 例，有效率为75.0%；对照组完全缓解与部分缓解者13 例，有效率为32.5%，观察组腹腔积液消退优于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.343，P=0.021)(见表1)。

表1 两组治疗效果比较 例

2.2 两组生活质量的改善情况

观察组改善情况优于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.228，P=0.022)(见表2)。

2.3 两组不良反应比较

血液学毒性：以白细胞减少为主，少数血小板下降，血红蛋白下降不明显，表现为Ⅰ-Ⅱ骨髓抑制；胃肠道反应：厌食、腹胀、恶心，少数出现呕吐、腹泻等临床表现；肝功能异常均以肝功能检查谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高、白蛋白下降、胆红素异常为主。两组发热、血液学毒性、胃肠道反应、肝功能异常等不良反应比较，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.083，P=0.043)(见表3)。

表2 两组生活质量改善情况比较 例

表3 两组不良反应情况比较 例

2.4 免疫功能的检测

观察组外周血中自然杀伤细胞(NK)、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8治疗后明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组单药多西他赛灌注中NK、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8治疗前后无明显变化(P>0.05)(见表4)。

表4 腹腔灌注后对细胞免疫功能的影响

2.5 生存分析

观察组老年癌性腹腔积液患者生存时间为(14.55±0.78) 个月，对照组老年患者生存时间为(12.90±0.78) 个月，两组比较差异有统计学意义(P=0.016)(见图1)。

3 讨 论

癌性腹腔积液是老年肿瘤患者最严重的并发症之一，老年人体弱多病，体内蛋白丢失，免疫功能极差，严重影响老年患者生活质量，甚至导致死亡[1-2]。尽管有许多治疗癌性腹腔积液的方法，如全身化疗、腹腔灌注化疗、腹部局部热疗等，目前没有文献证实有特效方法能够控制癌性腹腔积液。提高机体免疫力、改善生活质量和抗肿瘤同等重要。如何控制腹腔积液、提高机体免疫力和改善生活质量，目前成为治疗老年癌性腹腔积液一个重要的课题。多西他赛是一种广谱高效抗癌药物，能迅速抑制腹腔肿瘤，消除腹腔积液，为临床治疗提供空间。然而，多西他赛有毒副反应大、骨髓抑制严重、白细胞减少以及恶心、呕吐、腹痛等不良反应，导致免疫功能下降。老年癌性腹腔积液患者难以耐受。鉴于化疗药毒副作用大，本研究组采取有效措施，减少不良反应，增强抗肿瘤力度，提高机体免疫力。第一，局部治疗即腹腔灌注化疗。多西他赛为高分子化合物，非水溶性，不易血管吸收，全身不良反应相对减少。此外，腹腔内给药可使药物聚集，腹腔肿瘤部位药物浓度增强数倍(至少2 倍以上)，杀死癌细胞的能力增加数倍[4]；保证长时间与癌细胞接触，通过细胞的脂质膜障壁而被动渗入肿瘤细胞内，其作用机制是通过导管素聚合，促进微管二聚体成超稳微管，破坏肿瘤细胞的有丝分裂；还能高效促进Bcl-2氨基酸磷酸化，抑制Bcl-2基因的抗凋亡作用，大量杀死癌细胞，从而减少癌性腹腔积液的产生[5-7]。但从文献以及本研究发现，腹腔灌注多西他赛仍存在骨髓抑制、发热、腹痛等不良反应[4]。第二，运用中医药治疗。传统的中医药不良反应小，具有扶正功效，能有效降低化疗毒副反应，提高患者生存质量。艾迪注射液具有抗肿瘤和提高免疫力的双向功能。本课题组发现艾迪注射液联合多西他赛腹腔灌注治疗癌性腹腔积液达到标本兼治目的。观察组控制腹腔积液有效率明显优于对照组，不良反应如发热、呕吐、腹痛等少于对照组，说明艾迪注射液与多西他赛具有协同作用，两者联合治疗优于单药多西他赛，差异具有统计学意义。艾迪注射液是从人参、黄芪、刺五加、斑蝥等中药中精制提取而成的新型提高机体免疫力和抗肿瘤双相功能的中药制剂，广泛用于临床晚期癌症患者的治疗[8]。人参皂苷Rhl、Rgl提高淋巴细胞抗原提呈能力，增强B淋巴细胞及T淋巴细胞功能，诱导产生白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(INF-γ)，增强自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性；黄芪多糖能提高网状内皮系统吞噬功能，增强T细胞、NK细胞、LAK细胞、IL-2抗癌活性，与人参皂苷具有协同作用，明显提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力；刺五加能提高机体免疫力，升高白细胞，减少化疗药对骨髓的抑制[9-11]；去甲斑蝥素能抑制肿瘤细胞合成代谢过程，抑制或诱导肿瘤细胞凋亡，具有抗癌而不产生骨髓抑制的特点[10]。本研究发现，艾迪注射液明显提高外周血淋巴细胞，改善老年患者细胞免疫功能，减少多西他赛不良反应，协同多西他赛抗肿瘤，达到减毒增效的疗效。观察组生存时间明显优于对照组。总之，艾迪注射液具有清热解毒、消瘀散结的功效，与多西他赛配合，可减少化疗药的毒副反应；同时提高老年患者免疫力，增强机体抗肿瘤能力，加速腹腔积液消退，巩固疗效，两者达到相辅相成的作用。艾迪注射液联合多西他赛腹腔灌注可有效地控制癌性腹腔积液，改善老年患者的生活质量，无明显不良反应，易被患者接受，尤其适用于不能耐受全身化疗的老年患者。但是，艾迪注射液联合多西他赛消除癌性腹腔积液的机制有待于进一步研究。

图1 老年癌性腹腔积液患者生存分析

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Study on the effect about immunity of old folks using intraperitontal chemotherapy with docetaxel plus aidi injection

YIN Weihua，XIA Hongmei，JIANG Jian，SHENG Jianwen，ZHONG Guping，XIONG Chaoliang

(The People′s Hospital of Yichun City in Jiangxi Province and Clinical Medicine School of Yichun University，Yi chun 336000，China)

Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse reaction and immunity of malignant ascites of old folks using intraperitontal chemotherapy with docetaxel plus aidi injection.Methods: To collect 80 patients diagnosed with malignant cancer belly water from May 2010 to May 2014，we randomly divided into two groups: therapeutic group and control group.The patients in therapeutic group were treated with docetaxel plus aidi injection，while the patients in control group were treated with docetaxel.To compare the clinical effects and the levels of T cells subset and NK cell tested by flow cytometry of two groups.Results:The treatment group were significantly higer reducing belly water in patients treated with docetaxel plus aidi injection compared with that in controls(P=0.021)，And adverse reaction of the patients treated with docetaxel plus aidi injection is less than the controls(P=0.043)；T lymphcytes proliferation were signicantly increase in the treatment group after treatment，but there was no sigmificantly change in the controls，the treatment group lived longer than those of the control (P= 0.016).Conclusion: The docetaxel in plus the aidi injection treatment can control the cancer belly water effectively，improve the quality of life of old folks，and alleviate the poison side effect of the chemotherapy medicine，which can be served as a highly effective safe and convenient procedure in clinical oncology.

aidi injection；docetaxel；intraperitoneal perfusion；malignant ascites；immunity

1671-8631(2017)08-0573-04

R442.5

B

2016-11-04

(本文编辑：张红)

尹卫华(1976— )，男，江西省吉安市人，博士学位，副主任医师。研究方向：肿瘤免疫。

*本文通讯作者：夏红梅