阳正波，代思源，戴艳玲，付双双，张卫茹，宁建平

（中南大学湘雅医院 1.肾内科，2.风湿免疫科，湖南 长沙 410008）

血清IgG水平正常的系统性红斑狼疮临床特点

阳正波1，代思源1，戴艳玲1，付双双1，张卫茹2，宁建平1

（中南大学湘雅医院 1.肾内科，2.风湿免疫科，湖南 长沙 410008）

目的探讨血清免疫球蛋白G（IgG）水平正常的系统性红斑狼疮（SLE）的临床特点，提高对血清免疫球蛋白水平正常的SLE认识。方法回顾性分析259例初诊SLE患者，比较血清IgG水平正常组和血清IgG水平升高组的肾外临床表现，狼疮肾炎表现，血沉（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、免疫学指标及系统性红斑狼疮疾病活动度（SLEDAI）评分的差别，分析血清IgG水平与血清补体C3、C4水平及SLEDAI积分的相关性，并分析血清IgG水平与尿蛋白、尿IgG水平的相关性。结果①IgG正常组非感染性发热、脱发、关节炎及贫血的发生率低于IgG升高组（P<0.05）,而血小板减少的发生率高于IgG升高组（P<0.05）；②两组狼疮性肾炎发生率相似，但IgG正常组的尿蛋白、尿IgG水平高于IgG升高组（P<0.05），IgG正常组肾病水平蛋白尿、血尿的发生率高于IgG升高组（P<0.05）。尿蛋白水平、尿IgG水平与血清IgG水平呈负相关性（P<0.05）；③IgG正常组的ESR、hs-CRP水平低于IgG升高组（P<0.01）。IgG正常组血清IgG、IgA及IgM水平低于IgG升高组（P<0.01）。IgG正常组ANA、dsDNA、sm、AnuA阳性率低于IgG升高组（P<0.05）。两组C3水平、C3下降发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），两组SLEDAI积分比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组血清IgG水平与C3、C4水平及SLEDAI评分无直线相关性（P>0.05）。结论血清IgG水平正常的活动性SLE患者并不少见，其肾脏损害相对明显，而SLE相关的自身抗体阳性率较低。IgG水平与狼疮疾病活动度不相关。

系统性红斑狼疮；血清免疫球蛋白G水平正常；临床特点

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of systemic lupus erythematosus(SLE)with normal serum IgG levels.MethodsA retrospective study of 259 newly diagnosed SLE patients was conducted to compare extrarenal clinical manifestations,renal manifestations,erythrocyte sedimentation rate (ESR),high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),immunological indexs and SLEDAI scores between normal serum IgG levels group and increased serum IgG levels group.The correlation of serum IgG levels to serum C3,serum C4 and SLEDAI scores was analyzed.The correlation of serum IgG levels to urinary protein and urinary IgG levels was analyzed too.ResultsNormal serum IgG levels group had lower incidences of non-infectious fever,alopecia,arthritis and anemia(P<0.05)while higher incidences of thrombocytopenia(P<0.05).Incidences of lupus nephritis were similar between the two groups.However,normal serum IgG levels group had higher levels of urinary protein and urinary IgG (P<0.05),except higher incidences of nephrotic proteinuria and hematuria(P<0.05).The levels of urinary protein and urinary IgG were negative correlated with serum IgG levels(P<0.05).The levels of ESR and hs-CRP in Normal serum IgG levels group were lower than those in increasedserum IgG levels group(P<0.01).Normal serum IgG levels group had lower levels of serum IgG,IgA and IgM(P<0.01),except lower positive rate of ANA,dsDNA,Sm and AnuA (P<0.05).There was no significant difference in the serum C3 levels,the incidences of decreased serum C3 level and the SLEDAI scores between the two groups (P<0.05).Serum IgG levels was not correlated with serum C3,serum C4 and SLEDAI scores(P<0.05).ConclusionsThe active SLE patients with normal serum IgG levels is not rare.In these patients,the renal damage is more obvious relatively and the positive rate of the SLE-related autoantibody is lower than the SLE patients who have high serum IgG levels.The serum IgG levels is not correlated with the lupus disease activity.

Keywords:systemic lupus erythematosus;normal serum immunoglobulin G level;clinical feature

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统、多器官受累的自身免疫性疾病，该病产生大量自身抗体，而呈现多克隆高丙种球蛋白血症[1-2]，其中以免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）升高最为明显。然而，在临床上，笔者观察到有部分SLE患者血清中的IgG等免疫球蛋白水平并没有升高，甚至出现降低，而易被忽视造成误诊或漏诊。关于血清IgG水平正常的SLE病例临床表现和实验室检查特点鲜见报道。为此，本研究回顾性分析近年来本院初诊SLE患者的血清IgG水平分布状况及其临床特点，以期增加对血清IgG水平正常的SLE临床了解与认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

选取2013年11月-2016年10月在中南大学湘雅医院肾内科及风湿免疫科住院的SLE患者共259例。入选标准：①符合美国风湿病协会2009年修订的SLE诊断标准；②初诊病例且就诊前未接受过糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；③具有完整临床症状和体征与相关实验室检查资料者。排除标准：①合并免疫缺陷病或其他自身免疫性疾病；②合并肿瘤疾病；③就诊前治疗不详者。将入选的SLE患者依据其血清IgG水平，分为IgG正常组（≤16.85 g/L）及IgG升高组（>16.85 g/L）。

1.2 研究方法与观察指标

本研究从SLE肾外临床表现、狼疮性肾炎、免疫学指标及系统性红斑狼疮疾病活动度（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）评分等方面采集入选病例的临床与实验室检查资料，观察、分析血清IgG水平正常的SLE病例临床及实验室检查特点，以及IgG水平与补体激活、狼疮活动的相关性，并分析尿蛋白、尿IgG水平对血清IgG水平的影响。

1.2.1 SLE肾外临床表现 非感染性发热、脱发、皮疹、面部蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、关节炎、浆膜炎、血管炎、肌炎、神经精神狼疮及血液系统损害。

1.2.2 狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）表现 狼疮性肾炎的诊断依据肾脏病理活检或符合2012年美国风湿病学会（American college of rheumatology，ACR）指南的实验室诊断标准[3]：持续蛋白尿>0.5 g/d，或>+++，和（或）活动性尿沉渣[尿红细胞（red blood cell，RBC）>5/HP，在排除感染的情况下尿白细胞（white blood cell，WBC）>5/HP 或者红细胞 /白细胞管型]。采用CKD-EPI公式评估其肾小球滤过率估值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

1.2.3 血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及免疫学指标 ESR与hs-CRP的水平；血清 IgG、免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平及血清补体C3、C4水平；血清补体C3、C4下降的发生率；抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗双链 DNA（抗ds deoxyribonucleic acid，抗 dsDNA）抗体、抗 Sm 抗体（anti Sm antibody）及抗核小体抗体（anti-nucleosome anti-body，AnuA）的阳性率。

1.2.4 SLEDAI评分 采用SLEDAI评分方法[4]，评价其病情的活动程度。

1.2.5 血清IgG水平与补体下降、SLE病情活动的相关性分析 将SLE患者的血清IgG水平分别与血清补体C3、C4水平及SLEDAI评分进行直线相关分析。

1.2.6 尿蛋白、尿IgG水平对血清IgG水平的影响将SLE合并狼疮肾炎患者的尿蛋白、尿IgG水平分别与血清IgG水平进行直线相关分析。实验室检查正常参考值：IgG 7.23～16.85 g/L；IgA 0.69～3.82 g/L；IgM 0.63～2.77 g/L；血清补体 C3 850～1 930 mg/L；血清补体 C4 120～360 mg/L，尿IgG 0～17.5 mg/L。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以率表示，比较用χ2检验，相关性分析用Pearson法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

入选初诊SLE病例259例，其中IgG正常组的SLE病例数为80例；IgG升高组的病例数为179例。IgG正常组的男性比例大于IgG升高组（20.0%vs 10.6%，P<0.05）；两组患者间年龄差异无统计学意义[（35.6±14.2）vs（35.3±13.9），P>0.05]。见附表。

2.2 临床表现

IgG正常组SLE患者非感染性发热、脱发及关节炎的发生率均低于IgG升高组（15.0%vs29.6%；27.5%vs 42.5%；36.3%vs 53.6%，P<0.05），而在皮疹、面部蝶形红斑、光过敏、口腔溃疡、浆膜炎、血管炎、肌炎及神经系统损害等其他SLE临床表现方面，两组的发生率相似，差异无统计学意义（P>0.05）。见附表。

2.3 血液系统受累情况

IgG正常组的贫血（血红蛋白：男性<120 g/L，女性<110g/L）发生率低于IgG升高组（55.0%vs 73.7%，P=0.003）；IgG正常组血小板减少（<100×109/L）的发生率高于IgG升高组（41.3%vs 26.8%，P=0.021）；两组白细胞减少（<4.0×109/L）及淋巴细胞减少（<1.0×109/L）发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见附表。

2.4 LN表现

两组患者的LN发生率相似，差异无统计学意义（66.3%vs 56.4%，P=0.137）。其中，IgG正常组的eGFR下降[<60 ml/（min·1.73m2）]发生率与IgG升高组比较，差异无统计学意义（21.3%vs 16.8%，P=0.386）。IgG正常组的血尿发生率高于IgG升高组（56.3%vs 39.1%，P=0.010）。IgG正常组LN的尿蛋白水平、尿IgG水平高于IgG升高组[尿蛋白水平：（3.40±1.74）g/d vs（2.54±1.40）g/d，t=-3.358，P=0.001；尿 IgG 水平：（643.38±308.28）mg/L vs（304.27±157.42）mg/L，t=-7.511，P=0.000]。IgG正常组肾病水平蛋白尿的发生率高于IgG升高组（26.3%vs 11.2%，P=0.002），但两组患者的非肾病水平蛋白尿发生率相似（45.0%vs 42.5%，P=0.703）。见附表。

2.5 ESR、hs-CRP及免疫学指标

IgG正常组的ESR、hs-CRP水平均低于IgG升高组（P=0.000）。IgG正常组的血清IgG、IgA及IgM水平低于IgG升高组（P=0.000）。IgG正常组的自身抗体ANA、dsDNA、sm、AnuA阳性率均低于IgG升高组（P<0.05）。两组患者的C3、C4处于较低水平，其中，IgG正常组血清补体C3水平及C3下降的发生率与IgG升高组相似，差异无统计学意义（P>0.05），IgG正常组C4水平高于IgG升高组（P<0.05）而C4下降的发生率低于IgG升高组（P<0.01）。见附表和图 1、2。

2.6 SLEDAI积分

IgG正常组与IgG升高组的SLEDAI积分差异无统计学意义[（15.62±5.15）vs（17.12±5.85），t=1.727，P=0.086]。见附表。

2.7 血清IgG水平与补体水平、SLEDAI积分的相关性

IgG正常组的血清IgG水平与血清补体C3、C4水平，SLEDAI积分无直线相关（C3：r=0.050，P=0.706；C4：r=-0.059，P=0.661；SLEDAI积分：r=-0.043，P=0.747）；IgG升高组的血清IgG水平与血清补体C3、C4水平，SLEDAI积分均无直线相关（C3：r=-0.037，P=0.660；C4：r=0.024，P=0.774；SLEDAI积分：r=-0.078，P=0.346）。

2.8 尿蛋白、尿IgG水平对血清IgG水平的影响

狼疮肾炎患者的尿蛋白水平、尿IgG水平与血清IgG水平呈负相关（尿蛋白水平：r=-0.273，P=0.001；尿IgG 水平：r=-0.426，P=0.000）。见图 3、4。

附表 两组SLE患者临床特点的比较

续附表

图1 两组SLE患者血清免疫球蛋白水平比较

图2 两组SLE患者血清补体水平比较

图3 LN患者血清IgG水平与尿蛋白水平的相关性

图4 LN患者血清IgG水平与尿IgG水平的相关性

3 讨论

SLE是一种常见的自身免疫性疾病，常累及多系统和器官，如皮肤、关节、肾脏、神经系统及血液系统等，临床表现复杂多样。SLE病因与发病机制尚未完全阐明，目前认为可能是在多种遗传与环境危险因素的影响下，机体出现免疫耐受缺失并产生致病性自身抗体，促发异常的自身免疫应答，引起多系统和脏器的损害[5-6]。由于免疫系统的异常激活，SLE患者常呈现高丙种蛋白血症。IgG是人体内含量最丰富的免疫球蛋白，约占人体血清免疫球蛋白的75%，其升高更为显著[7]。SLE重要的自身抗体如ANA、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）等，主要为IgG型，与其他类型的免疫球蛋白比较，IgG型自身抗体与SLE的发病机理及病情发展更为密切相关[8-9]。尽管如此，在临床上，笔者观察到一部分初诊的SLE患者血清IgG水平并未升高。本研究回顾性分析同时期住院的初诊SLE患者259例，其中有80例患者血清IgG水平正常，占总观察病例数的30.9%，可见此现象在临床上并不少见。

本组结果显示，血清IgG水平正常的SLE患者中，男性所占比例相对较高，其临床表现也有着自身的一些特点，如非感染性发热、脱发和关节炎发生率相对较低；在血液系统受累方面，血小板减少发生率较高而贫血发生率较低；在狼疮性肾炎方面，IgG水平正常组与IgG升高组的LN发生率相近，但其血尿发生率和尿蛋白水平高于IgG升高组，IgG正常组的肾病水平蛋白尿患者也多于IgG升高组，本组资料表明SLE患者即使血清IgG水平未升高，狼疮性肾炎依然有着较高的发生率，其肾脏损害不容忽视，临床应予关注。

自身抗体、免疫学指标异常是诊断SLE非常重要的临床线索。在本研究中，笔者观察到IgG正常组的患者血清IgA、IgM水平也低于IgG升高组的患者，提示IgG水平与IgA、IgM水平呈同向变化，IgG水平可大致反映SLE患者免疫球蛋白的整体变化状况。而在自身抗体方面，IgG正常组患者的自身抗体ANA、AnuA、抗dsDNA及抗sm抗体阳性率均低于IgG升高的患者，提示血清IgG水平未升高时，自身抗体的阳性率会有所下降，而易被漏诊、误诊，值得临床重视。

SLEDAI及补体水平是目前临床上常用的反映SLE病情活动程度的指标[10]。在本研究中，虽然正常血清IgG水平的初诊SLE患者其一些反应炎症活动的指标如ESR、hs-CRP升高不如高血清IgG水平的患者明显，但两组患者的SLEDAI积分与补体C3水平差异均无统计学意义，提示其SLE病情活动程度相近。有文献报道，部分IgG型自身抗体如AnuA、抗dsDNA抗体、抗C1q抗体也可反映SLE疾病活动程度[11-12]，而且IgG对补体系统的激活起着重要作用[13]。但本研究未显示出血清IgG水平与SLEDAI积分及血清补体C3、C4水平有相关性。目前，有研究认为SLE患者血清中的IgG水平升高可能仅作为多克隆淋巴细胞激活的一个标志，而不能反映产生自身抗体的特异性淋巴细胞的激活状况[14]，而且SLE患者体内产生的IgG型自身抗体种类较多，目前证实与SLE病情活动相关的IgG型自身抗体也仅为一小部分。此外，有研究表明，血清中的IgG在不同条件下可能起着两种截然不同的免疫学作用：一方面具有促炎作用，可诱发多种炎症、自身免疫病；另一方面也可以参与机体的抗原封闭过程，不引起甚至减弱后续的免疫反应，起着免疫耐受的作用。这两种相反的免疫学作用主要源于IgG糖基化位点和糖基化形式的不同[6，15]。因此，单一的血清IgG水平指标尚不能准确反映SLE病情活动程度。

对于SLE患者，其自身免疫反应引起的B淋巴细胞激活，产生IgG等大量抗体是引起IgG水平升高的主要原因。而另外一些因素则会引起SLE患者的血清IgG水平下降，如合并常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）、免疫抑制剂等药物的使用以及大量蛋白尿引起的IgG丢失[16-17]。本研究结果也提示，SLE并发狼疮肾炎时，尿蛋白、尿IgG水平与血清IgG水平呈一定的负相关，这与肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高，导致血浆中的IgG等大分子蛋白从尿中丢失有关。两组SLE病例均已排除免疫缺陷疾病、药物影响的可能，其血清IgG水平的差异考虑主要受B淋巴细胞激活状况及肾性IgG丢失状况这两个因素的影响。此外，在筛选SLE观察病例时，尚有4例IgG水平降低的病例，因其例数少，未纳入研究（其IgG水平分别为 4.57 g/L、5.92 g/L、6.1 g/L和 6.89 g/L）。该 4 例患者均伴有肾病水平的蛋白尿（5.96～8.48 g/d），其尿IgG水平亦较高（305.7～871 mg/L），考虑该SLE患者的血清IgG水平下降亦可能主要与蛋白尿引起的较大量IgG丢失有关。虽然这4例SLE患者的血清IgG水平较低，但有3例患者狼疮病情活动程度达到中度以上（其SLEDAI积分分别为14、28及22），这部分病例也显示血清IgG水平状况与SLE病变活动程度无明显相关性。

血清IgG水平异常升高固然是SLE的重要特征，但血清IgG水平正常的初诊SLE患者并不少见，虽然其非感染性发热、关节炎、脱发及贫血等临床表现发生率较IgG水平升高者低，但仍有着较高的狼疮疾病活动度和明显的肾脏损害。临床上不可因患者血清IgG水平正常而忽视对SLE的关注，减少其漏诊、误诊。

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Clinical features of systemic lupus erythematosus with normal serum IgG levels

Zheng-bo Yang1,Si-yuan Dai1,Yan-ling Dai1,Shuang-shuang Fu1,Wei-ru Zhang2,Jian-ping Ning1
(1.Department of Nephrology,2.Department of Rheumatology,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China)

R594.24

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.15.014

1005-8982（2017）15-0068-06

2017-03-24

宁建平，E-mail：ningjp632@163.com