马 丽， 官滨斌， 王林曦,， 刘小莺， 陈 洲， 刘礼斌, 4△

(福建医科大学 1附属协和医院内分泌科，福建省内分泌研究所， 2附属协和医院老年病科，3药学院， 4老年健康科学研究院，福建 福州 350001)

Exendin-4可通过下调内质网应激信号标志蛋白表达改善3T3-L1脂肪细胞的胰岛素抵抗*

马 丽1， 官滨斌1， 王林曦1,2， 刘小莺2， 陈 洲3， 刘礼斌1, 4△

(福建医科大学1附属协和医院内分泌科，福建省内分泌研究所，2附属协和医院老年病科，3药学院，4老年健康科学研究院，福建 福州 350001)

目的： 探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂exendin-4对内质网应激(ERS)诱导剂衣霉素(TM)介导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗(IR)的影响。方法: 体外培养3T3-L1脂肪细胞，分别用TM、内质网应激抑制剂牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)及exendin-4进行干预，以MTT法检测不同干预条件下脂肪细胞的存活情况，以葡萄糖氧化酶法检测不同干预条件下脂肪细胞的葡萄糖消耗量情况，利用Western blot法检测不同干预条件下p-Akt、Akt及ERS关键信号标志蛋白肌醇需求蛋白1(IRE1)、p-IRE1、c-Jun末端激酶(JNK)、p-JNK、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、p-PERK、真核生物翻译起始因子2的α亚单位(eIF2a)、p-eIF2a和转录激活因子(ATF)-6的蛋白水平。结果: 单独TUDCA或exendin-4作用，可协同胰岛素作用，增加胰岛素刺激的脂肪细胞葡萄糖消耗量(P<0.05)。TM(5 mg/L)作用5 h后可减少胰岛素刺激的3T3-L1脂肪细胞萄糖消耗量(P<0.05)及p-Akt的蛋白水平(P<0.05)。TUDCA(1 mmol/L)或exendin-4(100 nmol/L)预处理24 h后，均可拮抗TM对胰岛素刺激的3T3-L1脂肪细胞萄糖消耗量(P<0.05)及p-Akt蛋白水平的改变(P<0.05)，二者效价相当。TM(5 mg/L)作用5 h后可显著提高ERS标志蛋白的表达。而exendin-4(100 nmol/L)预处理24 h后，可降低TM诱导的ERS标志蛋白的表达，其效价与应用内质网应激抑制剂TUDCA(1 mmol/L)预处理24 h相当。不同的处理因素对于总IRE1、JNK、PERK及eIF2a的表达情况并无显著性影响。结论: Exendin-4可改善内质网应激介导的3T3-L1脂肪细胞的胰岛素抵抗。

Exendin-4； 内质网应激； 3T3-L1脂肪细胞； 胰岛素抵抗

目前已有大量研究证实，胰岛素(insulin，INS)抵抗(insulin resistance，IR)常常与肥胖、糖尿病、心血管疾病、高脂血症相伴随，被认为是滋生多种代谢性疾病的“共同土壤”[1-2]。而肥胖常伴有炎症反应和全身代谢絮乱，是引起IR最常规的原因。近年来研究发现[3]，内质网应激(endoplasmic reticulum stress， ERS)与胰岛素抵抗密切相关，减轻细胞的内质网应激将是治疗胰岛素抵抗的新靶点。……