尹立 钟凤林 刘绍江 肖衡 王世海 何涛

攀枝花市中心医院骨科，四川 攀枝花 617000

随着人类生活水平提高，人均寿命延长，骨质疏松症(OP)和冠心病(CHD)这两种严重影响老年人身体健康和生活质量的疾病正越来越受到人们的关注。CHD和OP在群体中是常见的。随着年龄增加，近年来，它们发病率和病死率居高不下，严重危害中老年人群的健康。近年来，支持低骨密度(BMD)和CHD之间有着密切关系的证据一直在增加。已经有研究报道，动脉硬化不仅可以随着年龄而主动调节，而且具有与骨形成相似的生物学机制[1,2]。羟基磷灰石是骨矿物质相的主要成分，也是在斑块的沉积物中发现的矿物质[3]。除了这种病理生理学证据，还报道了钙化斑块由一些骨基质蛋白如Gla蛋白，骨形态发生蛋白-2、骨桥蛋白、骨钙蛋白和胶原蛋白组成[4, 5]。此外，CHD和骨质疏松症具有一些常见的危险因素。 风险因素包括雌激素缺乏，甲状旁腺激素、高半胱氨酸、脂质氧化产物、炎症过程、维生素D和K，参与骨和血管矿化的类似分子途径，以及似乎在血管结构和骨中类似的钙化机制。鉴于此，我们假设阿托伐他汀及阿司匹林联合对CHD干预会缓解骨密度的降低，增加成骨，减少破骨，我们使用这两种药物的联合来研究这种组合药物治疗的可行性。

1 材料和方法

1.1 一般资料

60名绝经后冠心病患者为研究对象，均处于冠心病的稳定期。所有受试者随机分为2组即治疗组及对照组，每组30人。因此，治疗组；年龄为66.3±6.3岁，身高为1.61±0.05 m，体重为64.6±7.9 kg，绝经时间为10.5±4. 6年；对照组：年龄为66.7±6.8岁，身高为1.60±0.08 m，体重为64.2±7.5 kg，绝经时间为10.2±4.1年。在实验前，详细向受试者说明本研究目的、内容、实验程序后，她们自愿签字同意参加实验。经统计检验, 两组间年龄、身高、体重、绝经时间无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均给予常规康复及阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，100 mg/d)作为基础治疗，治疗组在对照组治疗的基础上加用阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司)10～20 mg/d(平均13.65 mg/d)，睡前服用治疗时间为12个月，随访过程中对照组不用阿托伐他汀及其他任何他汀类药物。

1.3 检测方法

1.3.1BMD测定：美国生产 LUNAR双能 X 线吸收骨密度仪测量治疗前及治疗后6个月、12个月两组患者腰椎1-4 (L1-4)、股骨颈、股骨大转子及全髋BMD。

1.3.2血钙、血磷和P1NP及β-CTX的测定：受试者肘前静脉取血5 mL，血样在室温下放置15 min，以3 000 r/min离心10 min以得到血清层。利用Olympus AU640全自动生化仪对受试者的血清进行血钙(Ca)、血磷(P)检验。使用罗氏公司生产的 Elecsys2010型全自动化学发光免疫分析仪及配套的试剂盒及试剂，严格按照使用说明书对患者血清1型前胶原N端前肽(P1NP)及1型胶原羧基端降解产物(β-CTX)水平进行检测。

1.4 统计学处理

采用统计软件 SPSS 19.0处理数据，计量资料以均值±标准差表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BMD的改变

两组受试者者治疗前骨密度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月，两组受试者骨密度较治疗前明显提高(P<0.05)，且治疗组明显高于同期对照组(P<0.05)。治疗后12个月，两组受试者骨密度进一步提高，较治疗前明显提高(P<0.05)，且治疗组明显高于同期对照组(P<0.05)，见表1。

表1 治疗前及治疗后6个月、12个月骨密度比较Table 1 Comparison of BMD before and 6 months,12 months after the treatment

2.2 两组受试者治疗前后生化及骨代谢指标的比较

两组受试者治疗前血Ca、P、β-CTX、P1NP水平差异均无统计学意义(P>0.05)。药物治疗后6个月，两组患者血 Ca、P、β-CTX较治疗前明显下降，P1NP 明显上升(P<0.05)，而治疗组改变明显高于同期对照组(P<0.05)。治疗后12个月，两组患者血 Ca、P、β-CTX较治疗前进一步下降，P1NP进一步上升(P<0.05)，而治疗组改变明显高于同期对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组骨代谢指标比较Table 2 Comparison of bone metabolic indexes between the 2 groups before and after the treatment

注：与本组治疗前后比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05

3 讨论

骨质疏松(OP)对冠脉粥样硬化的影响已成为国内外专家共同关心的话题[6]。有研究认为，OP 是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病[7]。OP 可作为冠心病的预报因子，受到了学术界的关注。研究[8]显示：绝经后女性随着体内雌激素水平急骤下降，雌激素调节血脂代谢，抑制动脉粥样斑块形成的作用随之减弱，对血管内皮功能的保护作用减弱。同时，雌激素缺乏时血小板聚集功能增强， 将加速冠状动脉粥样硬化的形成。根据我国最新公布的卫生统计年鉴提示，60岁以上女性患者缺血性心脏病年龄构成比为79.1%[9]。冠心病是缺血性心脏病最主要的病因。所以，从某种程度上讲，雌激素对女性骨密度及冠状动脉的影响有相似性。

近年来，流行病学研究报告证实，有规律地使用阿司匹林或非甾体抗炎药能改善绝经后妇女骨密度[10]。为了阐明阿司匹林在骨质疏松症治疗中的用，有学者[11]用低剂量阿司匹林为去势小鼠进行为期 3 个月的治疗，然后使用显微CT分析，他们发现，阿司匹林治疗显著改善去势小鼠骨小梁和皮质骨密度。进一步研究发现[11]阿司匹林确实能抑制Fas 抗体诱导骨髓间质干细胞的死亡，能诱导活化的T细胞的凋亡；同时可以抑制去势小鼠成纤维细胞集落单位的生成和诱导骨髓间质干细胞的增殖；阿司匹林还可以略有提高骨髓间质干细胞端粒酶活性和长度，阿司匹林的这种机制影响骨的新陈代谢似乎与某种成骨基因表达的增加如 Runx2 有关，且能通过提高OPG/RANKL 比率，阻止RANKL诱导的骨质疏松[12]。在OP的形成和发展过程中，钙质由骨骼往血液净移动而形成矿物质流失，致使骨量减少、骨骼内孔隙增大而呈中空疏松状态，此过程的进展速率取决于破骨细胞和成骨细胞活性的彼此消长[13]。本研究发现阿司匹林可以改善患者骨密度的同时促进成骨，抑制破骨，降低Ca及P的水平，这对冠心病患者有着积极意义。

成骨细胞的产生、增殖、分化受多种因素的调节，其中 BMP-2在成骨细胞分化过程中起重要的作用。他汀类药物可上调骨细胞中BMP-2基因表达。有研究证明，他汀类可通过Ras/PI3K/Akt/MAPK/BMP-2途径增加BMP-2的表达[14]。他汀类药物通过膜结合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途径，使BMP-2的基因表达上调，发挥成骨分化的作用刺激骨形成[15]。他汀类药物可以增加骨密度，有研究表明，他汀类能增加睾丸切除大鼠的BMD， 增加股骨长度和左股骨直径[16]。我们研究中实验组使用他汀类联合阿司匹林来干预冠心病，明显发现联合使用较单独使用阿司匹林效果更佳，具体机制不清楚，可能和影响骨代谢水平有关，阿司匹林可以通过影响Runx2基因表达及提高OPG/RANKL 比率来抑制破骨作用；而他汀类可以通过Ras/PI3K/Akt/MAPK/BMP-2途径及Ras/Smad/Erk/BMP-2的途径来影响成骨细胞活性；两者联合使用，既可以抑制破骨，促进成骨，效果明显优于单独抑制破骨效果。

当然，本研究有其不足之处，老年受试者一般基础疾病多，会影响研究结果的真实性，同时，所有人是不是严格按照医嘱服用药物也很难保证，且受试者样本较少，且全为绝经后女性，是否合适应用于男性还要进一步探索，总的来说，阿托伐他汀联合阿司匹林使用一种有前景干预绝经后冠心病女性减少骨折可行的方案。