李大刚 高大伟 陈世忠 吴俊哲

广东省中山市中医院骨一科，广东 中山 528401

静脉用唑来膦酸是新一代的双膦酸盐类药物，每年静滴一次，与口服双膦酸盐类药物相比，具有一定的应用优势。但是唑来膦酸也有一定的副作用，最常见的就是以发热、肌痛为主要表现的急性期反应(acute-phase response，APR)[1-2]，国外有报道应用唑来膦酸后APR高达42.4%[3]，在一定程度上影响了其应用，特别是一些合并慢性阻塞性肺病或身体瘦弱的老年患者对APR比较恐惧。目前国内针对唑来膦酸所致的APR的研究多为回顾性分析，因此笔者特别设计了前瞻性队列研究，旨在探讨APR的发生率及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

采用前瞻性队列研究方法，观察2014年12月至2016年1月在我科首次使用静脉唑来膦酸治疗的老年女性骨质疏松症患者，共96例，全部患者均根据2005年《中国骨质疏松症指南》 诊断标准确诊。经检查排除严重肝肾、心脏疾病患者。年龄52～88岁，平均年龄(69.79±7.92)岁。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入病例符合以下标准：①年龄大于50岁的女性患者；②骨密度检查符合骨质疏松症的诊断标准；③有或无疲劳骨折史；④首次静滴唑来膦酸的患者。病例排除标准：①内分泌疾病，如甲状腺机能亢进症、糖尿病、骨软化症、多发性骨髓瘤及其他继发性骨质疏松症患者；②合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。

1.3 研究方法

所有患者均完善血常规、肝肾功能、骨代谢指标、骨密度等基础检查后，静滴唑来膦酸(诺华制药，5 mg)治疗，并配合口服维生素D咀嚼钙(安士制药，每片含钙300 mg，维生素D 100国际单位)，每次2粒，每天1 次。记录患者发生APR的例数。按是否出现APR分为有APR组和无APR组，比较分析两组的年龄、腰椎骨密度T值、是否口服双膦酸盐、是否口服他汀类药物、是否口服激素、甲状旁腺激素(PTH)、体重指数(body mass index，BMI)、碱性磷酸酶(ALP)、睾酮、血钙及白细胞的差异。

1.4 统计方法

采用SPSS17.0 统计软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差表示，进行独立样本的t检验。计数资料比较采用卡方检验。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

96例患者静滴唑来膦酸后观察到52例出现APR，其中47例存在发热，5例患者无发热，仅表现为腰背痛、周身酸痛、头痛等疼痛症状，发热的患者中3例合并呕吐。发热反应发生率为48.96%，总体APR发生率高达54.17%。

有APR组与无APR组比较，腰椎骨密度T值和BMI差异具有统计学意义(P<0.05)，有APR组的腰椎骨密度T值和BMI均高于APR组。而年龄、PTH、ALP、睾酮、血钙及白细胞两组比较差异无统计学意义。两组患者在是否口服双膦酸盐、是否口服他汀类药物及是否口服激素方面差异也无统计学意义，因本研究排除了继发性骨质疏松症，口服激素患者较少，而且口服双膦酸盐和他汀类药物的患者两组均非常少，对上述口服药物的影响难以评价。见表1。

表1 有APR组与无APR组各项目比较Table 1 Comparisons of each index between APR group and non-APR group

3 讨论

双膦酸盐类药物是近20年发展起来的一类药物，其治疗骨质疏松症的安全性和有效性已经被明确证实[4-6]。唑来膦酸作为新一代的含有氮原子的双膦酸盐类药物，与口服双膦酸盐相比，每年1次静脉滴注唑来膦酸治疗骨质疏松症的依从性更好，而且降低了长期口服双膦酸盐类药物导致的返酸、烧心、上腹部不适等症状[7]。但是，静脉滴注唑来膦酸也有新的问题出现，最主要的问题就是以发热、肌痛为主要表现的APR[1-2]，部分患者因对APR的恐惧而拒绝应用本药物。

对于APR发生的机制，Dicuonzo等[8]的研究认为可能是由于唑来膦酸抑制了法尼基焦磷酸合成酶，导致其上游香叶基焦磷酸(IPP)和二甲基丙烯焦磷酸酯(DMPP)堆积，从而刺激T细胞，T细胞活化、增殖，释放肿瘤坏死因子a(TNF-a)及白介素6(IL-6)。体内TNF-a及IL-6一过性、急性升高，从而出现发热、肌痛等APR。对于APR发生的影响因素，Bertoldo等[9]的研究显示APR与体内25羟维生素D水平有关，国内邓海鸥[10]、杨毅[11]等的研究显示APR与PTH水平相关，本研究却显示APR与PTH水平无明显相关性，既往的研究[10-11]病例数量较少，本研究虽然病例数量较多，也可能存在其他混杂影响因素，APR是否与PTH有关尚需要进一步研究。张佳楠等[12]的研究显示高BMI可减少APR的发生，高BMI患者发生APR的机会更少，本研究也发现BMI与APR的发生相关，但统计结果显示高BMI患者发生APR的机会更大，这与本研究发现APR组的BMD更高可能相关，老年高BMI患者的BMD一般更高。该研究还显示既往口服双膦酸盐可减少APR的发生，因本研究纳入的病例既往均未口服双膦酸盐，对口服双膦酸盐的影响难以评价。吴蕊等[13]的研究显示接受激素治疗可降低不良反应发生的风险，该研究纳入的是风湿病合并骨质疏松症患者，接受激素治疗患者较多，而本研究纳入时排除了继发性骨质疏松症患者，96例患者中仅有1例因近期新发肾病口服激素，对激素的影响难以评价。罗政等[14]的研究显示ALP、血钙与APR有关，但本研究显示ALP、血钙与APR的发生无明显相关性，这与张佳楠等[12]的研究结果类似；本研究也显示BMD与APR的发生相关，但结果与罗政等人的研究相反，他们研究发现APR组的BMD更低，而本研究发现发生APR组的BMD更高；因罗政等人的研究年龄相对较年轻，而且他们研究的APR组的血钙较低，可能导致研究结果不一致。

通过本研究发现，APR的影响因素错综复杂，研究初步提示BMD和BMI与APR的发生具有相关性。