韩炳江 江力勤

高迁移率蛋白-1评估及预测急性冠状动脉综合征危险性的临床价值

韩炳江 江力勤

急性冠状动脉综合征；高迁移率蛋白-1；生存分析

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是临床危重症疾病之一，并发症多，死亡率高[1]。HCS的分子生物学机制至今尚未完全阐明。近年研究表明，高迁移率蛋白-1（high mobility group box 1，HMGB1）是一种新的“晚期”致炎细胞因子参与冠心病的致病过程，在心血管病中的作用越来越受到人们的重视[2-3]。本研究观察HMGB1在不同类型冠心病患者的表达及意义，探讨对冠心病预后的预测作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2006年6月1日—12月31日因胸闷或胸痛症状于浙江省嘉兴市第二医院就诊收入心内科后首次住院并治疗的冠心病患者237例，其中心肌梗死组75例，不稳定心绞痛组82例，稳定心绞痛组80例。另选取择期造影阴性患者80例作为阴性对照组。祛除既往服用心脏药物、已行冠脉搭桥或植入支架以及合并免疫系统、肿瘤、肾功能不全、肝硬化的病例。收集完整的临床资料、冠脉造影结果及实验室检查结果。

1.2 诊断标准根据ACC/AHA公布的急性心肌梗死的诊断标准[4]：（1）明显的缺血性胸痛的病史：患者于入院前出现明显的心前区的疼痛，可为压榨样或憋闷样的不适感,劳累后可加重,疼痛时间持续较长，通常多于20min，可伴有出汗，恶心，呕吐,眩晕等症状；（2）结合快速18导联的心电图动态改变，缺血性胸痛患者心电图ST段抬高，对诊断AMI的特异性为91%，敏感性为46%；（3）心肌损伤标志物浓度的改变。

1.3 检测方法患者入院后立即抽静脉血，分离血清后急诊完成HMGB1以及其它指标的测定。血清HMGB1采用ELISA法测定，按照试剂盒说明书进行操作。生化指标TC、TG、LDL-C、HDL-C等采用酶法测定（日立7600全自动生化分析仪）。

1.4 随访通过电话或门诊随访的方法，随访患者8年，记录各组患者因心源性原因引起的死亡率。

1.5 统计学方法应用SPSS11.5统计软件，计量资料采用（）表示，并进行正态性及方差齐性检验，其中血清HMGB1呈非正态分布，经取自然对数后比较进行统计处理，多组均数比较采用ANOVA分析，两两比较采用Dunnet t-t或SNK-q检验，计数资料采用字2检验；对急性冠脉综合征（包括心肌梗死以及不稳定心绞痛组）危险因素采用多元逐步logistic回归分析，HMGB1高低表达的死亡风险进行生存分析。

2 结果

2.1 临床资料各组年龄、性别、体质指数、高血压、肥胖、血脂比较差异无明显统计学意义（P>0.05）。冠心病组中糖尿病、吸烟史阳性患者明显多于阴性对照组，且心肌梗死组与其余各组比较，差异均有统计学意义（P均<0.05），说明糖尿病、吸烟史可能为冠心病患者的高危因素。见表1。

2.2 四组患者血清HMGB1及生化指标比较冠心病各组患者血清HMGB1表达均有升高（P<0.01），其中心肌梗死组HMGB1表达最高（P<0.01），提示HMGB1可能为心肌梗死的独立预测因素；冠心病各组患者血清低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDLC）均高于阴性对照组（P均<0.05）；心肌梗死组空腹血糖（FBG）高于其余各组（P均<0.05），总胆固醇（TC）虽高于其他各组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 急性冠状动脉综合征患者（心肌梗死组+不稳定心绞痛组）危险因素的logistic回归分析以有无急性冠脉综合征为应变量，以所有研究对象为自变量进行logistic多元逐步回归分析，结果显示吸烟、空腹血糖（FBG）以及血清HMGB1水平是急性冠状动脉综合征发生发展的危险因素（OR>1），见表3。

2.4 生存分析采用对数秩检验结果显示，HMGB1高低表达的死亡风险存在显著差异（字2=17.802，P<0.001），从生存曲线可知道HMGB1表达越高，死亡风险越大。见图1。

表1 阴性对照组及急性冠状动脉综合征患者临床资料比较

表2 阴性对照组及急性冠状动脉综合征患者血清HMGB1及生化指标比较（）

表2 阴性对照组及急性冠状动脉综合征患者血清HMGB1及生化指标比较（）

注：与不稳定心绞痛组比较，*P<0.01；与稳定心绞痛组比较，吟P<0.01；与阴性对照组比较，银P<0.05；HMGB1：高迁移率蛋白-1；TC：总胆固醇；LDL-c：低密度脂蛋白；HDL-c：高密度脂蛋白；FBG：空腹血糖

组别心肌梗死组不稳定心绞痛组稳定心绞痛组阴性对照组HMGB1（mg/L）7.65±1.42*吟银5.78±2.23银5.56±1.80银3.56±1.78 TC（mmol/L）4.54±1.08 4.48±1.10 4.30±1.20 4.24±1.14 LDL-C（mmol/L）3.38±0.88银3.40±1.02银3.58±0.89银2.82±1.28 HDL-C（mmol/L）1.04±0.27银1.08±0.30银1.13±0.25银1.88±0.45 FBG（mmol/L）9.52±2.27*吟银5.67±2.30 5.24±1.89 5.50±1.34

表3 急性冠状动脉综合征患者（心肌梗死组+不稳定心绞痛组）危险因素logistic回归分析

图1 HMGB1高低表达的生存曲线图

3 讨论

高迁移率族蛋白是一种DNA结合蛋白，由于其在凝胶电泳中的高迁移率而命名，至今已有30年的历史[5]。高迁移率蛋白是真核生物进化中最保守的蛋白质，高迁移率族蛋白包括HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGsp100等[6]。研究已证实HMGB1在心血管疾病中发挥了重要的作用。心肌缺血的基础上复灌注，心肌组织损伤没有减少，反而增加的现象称为心肌缺血再灌注损伤。Aaron等[7]研究发现高剂量的HMGB1可以加重心肌损伤，降低心功能，低剂量的HMGB1可以减轻心肌损伤，对心肌起到保护作用。Andrassy等[8]研究表明，给缺血再灌注大鼠静脉注射HMGB1后，全身炎症反应增加，心功能恶化。Kawahara等[9]研究发现HMGB1可以增加纤维蛋白酶原沉积，延长凝血酶原时间，增加死亡率，他们还指出HMGB1在败血症以及DIC的凝血机制障碍中起到了重要的作用，在离体还是实体实验中，均证实HMGB1在促凝机制中的重要作用，大量的HMGB1聚集加速了DIC的进展。可见作为晚期炎症因子的HMGB1与心血管疾病密切相关。

本研究显示，冠心病各组HMGB1表达均有升高，其中心肌梗死组HMGB1表达最高，提示HMGB1可能为心肌梗死的独立预测因素；logistic多元逐步回归分析结果显示，吸烟、FBG以及血清HMGB1水平是急性冠脉综合征发生发展的危险因素；生存分析说明HMGB1高低表达的死亡风险存在显著差异，HMGB1表达越高，死亡风险越大。由此可见，检测血清HMGB1水平可作为预测急性冠脉综合征危险程度的指标，并与其预后息息相关。

［1］Walters AM，Porter GA Jr，Brookes PS.Mitochondria as a drug target in ischemic heartdisease and cardiomyopathy［J］.Circ Res，2012，111（9）：1222-1236.

［2］Yang H.Tracey KJ.Targeting HMGB1 in inflammation.Biochim.Biophys［J］.BiochimicaEtBiophysicaAcata，2010，1799（1799）：149-156.

［3］Huu U，Zhai C，Qian G，et al.Protective effects of tanshinone IIA on myocardial ischemia reperfusion injury by reducing oxidative，HMGB1 expression，and inflammatory reaction［J］.Pharmaceutical Biology，2015，53（12）：1752-1758.

［4］Lerine GN，Bates ER，Blankensh，et al.2015 ACC/AHA/SCAI focused update on primary percutaneous coronary intervention for patients with ST-elevation myocardial infarction：an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAIguideline for percutaneous coronary intervention and the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-Elevation Myocardial Infarction［J］.JAm Coll Cardiol，2016，67（10）：1235-1250.

［5］Taudte S，Xin H，Bell A，et al.Interactions between HMG boxes［J］，Protein Eng，2001，14，I（12）：1015-1023.

［6］Liu A.Fang H.Dirsch O，et al.Oxidation of HMGB1 causes attenuation of its pro-inflammatory activity and occurs during liver ischemia and reperfusion［J］.PLoSOne，2012，7（4）：e35379.

［7］Aaron M，Abarbanell MD，Jacob A，et al.Exogenous high-mobility group box 1 improvesmyocardial recovery after acute global ischemia reperfusion［J］.Surgery.2011，149（3）：329-335.

［8］Andrassy M，Volz HC，Igwe JC，et al.High mobility group box 1 in ischemia reperfusion injury of the heart［J］.Circulation，2008，117（25）：3216-3226.

［9］Kawahara，Nakamura，Yamada，et al.High-mobility group box 1 protein promotes development ofmicrovascular thromoses in rats［J］.journalof thrombosisand haemostasis，2006，15（5）：109-116.

（收稿：2016-07-29修回：2016-10-13）

浙江省嘉兴市第二医院心内科（嘉兴314000）

韩炳江，Tel：13967388020；E-mail：hanbingjiang@163.com