吴海伟+白羽+刘红+张艳华

[摘要] 目的 分析北京大学肿瘤医院（以下简称“我院”）抗肿瘤药物导致不良反应（ADR）发生的特点及一般规律，为深入开展临床药师指导合理用药提供依据，减少抗肿瘤药物ADR的发生。 方法 从国家药物不良反应监测系统中下载我院2015年9月～2016年9月的ADRs报告，筛选出抗肿瘤药物的ADRs，运用Excel软件进行统计和分析。 结果 2015年9月～2016年9月上报的抗肿瘤药物ADRs 273例，其中包括19例辅助性抗肿瘤药。ADRs发生的男女比例为0.9∶1，年龄段主要集中在50～<60岁，共92例（33.70%）；发生ADRs最多的给药途径为静脉滴注（255例，93.41%）；ADRs累及的系统/器官主要为全身反应（27.97%）、皮肤及附件（16.52%）、心血管系统（13.22%）；临床症状主要表现为过敏样反应（51例，11.23%）、憋气（33例，7.27%）、发热（28例，6.17%）、胸闷（27例，5.59%）和皮疹（26例，5.73%）等。ADRs发生率最高的药物为奥沙利铂（71例，20.70%）和紫杉醇（57例，16.62%）。 结论 临床药师应积极主动监测抗肿瘤药物的不良反应，结合药物基因检测制订个体化治疗方案，促进临床合理用药，预防和减少ADR的发生。

[关键词] 抗肿瘤药物；药品不良反应；监测；合理用药

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0126-05

[Abstract] Objective To analyze the characteristics and general rules of adverse drug reaction （ADR） in Beijing Cancer Hospital of Peking University （"our hospital" for short） in order to provide reference for further developing clinical pharmaceutist guiding rational drug use， and reduce the incidence of ADR. Methods The ADRs reports in our hospital from September 2015 to September 2016 were downloaded from the national ADR monitoring system， and the ADRs of antineoplastic drugs were screened， and the data was taken statistics and analysis by excel software. Results Among 273 cases of ADRs caused by antineoplastic drugs reported from September 2015 to September 2016， there were 19 cases of ADRs caused by auxiliary antineoplastic drugs. The male to female ratio of ADRs was 0.9∶1， the age group was mainly concentrated in 50-<60 years old， total 92 cases （33.70%）. The main route of administration causing ADRs was intravenous dripping （255 cases， 93.41%）. The organs or systems involved by ADRs were constitutional reaction （27.97%）， skin reaction （16.52%） and cardiovascular system reaction （13.22%）. The main clinical symptoms were allergic reactions （51 cases， 11.23%）， shortness of breath （33 cases， 7.27%）， fever （28 cases， 6.17%）， chest distress （27cases， 5.59%） and skin rush （26 cases， 5.73%）. The highest incidence rate of ADR drugs were Oxaliplatin （71 cases， 20.70%） and Paclitaxel （57 cases， 16.62%）. Conclusion Clinical pharmacist should take initiative to monitor ADR of antineoplastics drugs. Combined with detection of pharmacogenomics， clinical pharmacist should formulate individualized treatment plan， so as to promote rational drug use， prevent and reduce the incidence of ADRs.

[Key words] Antineoplastics； Adverse drug reaction； Monitoring； Rational drug use

近年來，随着人口的增长和老龄化，癌症在全球中的发病率不断增长。在发达国家中，由于人们生活方式的改变，如吸烟、酗酒、饮食不健康和运动量减少等都会导致癌症发生的增加，如今癌症已经成为全球死亡第二大病因[1]，是危害人类健康的重大公共卫生问题。根据世界卫生组织的全球癌症状况数据显示，2012年全球约有1410万例癌症新发病例，820万例癌症死亡病例，在未来的20年中，估计每年癌症病例将由2012年的1410万上升到2200万[2]。目前对于肿瘤治疗的方法主要包括化学治疗、放射治疗和外科手术等，而抗肿瘤药物在肿瘤的综合治疗中仍占有重要的地位。传统的细胞毒类药物对肿瘤细胞缺乏足够的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也产生了不同程度的损伤，使得人体耐受性降低，成为肿瘤化疗时药物用量受限的关键因素[3-4]。随着分子药理学（molecular pharmacology）的发展，抗肿瘤药物正在从传统的细胞毒类药物发展成为靶向治疗的新型抗肿瘤药物，其具有高选择性和高治疗指数，已在临床得到广泛的应用[5]。

早在20世纪70年代，沙利度胺作为妊娠反应的治疗药物，广泛应用于欧洲各国，随后“海豹儿”的出现惊动了世界，推动了药物警戒的发展。世界卫生组织于1986年在瑞典建立了国际药物监测计划。该项计划创建了药物不良反应监测系统，由医务人员进行上报。我国从1989年开始建立了相对完善的药物警戒体系[6]。药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下，出现的与用药目的无关的有害反应。ADR在世界各地都是一个重大的公共卫生问题，为了防止或减少药物相关不良反应事件的发生，临床上对其进行监测和评价至关重要。

1 资料与方法

1.1 资料

汇总2015年9月～2016年9月北京大学肿瘤医院（以下简称“我院”）收集并上报到国家ADR监测系统的367例ADRs报告，从中筛选出抗肿瘤及辅助性抗肿瘤药物，剔除合并用药，针对余下的273例ADRs报告进行统计分析。

1.2 方法

采用描述性研究方法，对这些ADR所涉及的患者信息、ADR级别、用药情况、ADRs累及的器官/系统等情况信息进行分类统计。严重ADR判定标准依据国家食品药品监督管理总局（China food and drug administration，CFDA）于2011年推行的《药品不良反应报告和监测管理办法》；ADR关联性评价采用国家药品不良反应监测中心的ADR因果关系评判标准进行分析评价；ADR分级参照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准3.0（common terminology criteria for adverse events v3.0，CTCAE）实施。

1.3 数据统计

应用Excel进行数据分类汇总和统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

我院273例抗肿瘤药物ADRs中，男性患者127例（46.52%），女性患者146例（53.48%），男女比例为0.9∶1。男性患者最小年龄为16岁，最大年龄为80岁，中位年龄为58岁；女性患者最小年龄为26岁，最大年龄为77岁，中位年龄为54岁。年龄段在50～<60岁患者所占比例最大，占33.70%。见表1。

2.2 给药途径

我院273例抗肿瘤药物ADRs中，患者给药途径共有7种，其中静脉滴注占主要途径，共255例（93.41%）。见表2。

2.3 抗肿瘤药物ADR级别结果

我院273例抗肿瘤药物ADRs中，新的严重有1例，严重的有4例，新的一般有18例，一般的有250例。见表3。

2.4 用药情况

我院273例抗肿瘤药物ADRs中共涉及抗肿瘤及其辅助性药物46种，临床上对于恶性肿瘤的治疗经常采用多药联合治疗，延迟ADR发生时无法确定是哪种抗肿瘤药物引起，均作为怀疑用药共计343例，其中植物来源的抗肿瘤药物114例（33.24%），其他类抗肿瘤药物110例（32.07%）。见表4。

2.5 不良反应累及的系统、器官及临床表現

我院273例抗肿瘤药物ADRs按其累及的系统、器官及临床表现进行分类，同一抗肿瘤药物可能会引起多个器官、系统ADRs的发生，每个系统、器官进行单独统计，发生的例数共计为454例。

ADRs主要涉及10种器官或系统，其中以全身系统反应最多，共127例（27.97%），主要临床表现为过敏样反应（51例）、发热（28例）、寒颤（16例）和多汗（13例）；其次为皮肤及其附件反应，共75例（16.52%），主要临床表现为皮疹（26例）、瘙痒（21例）和潮红（18例）；心血管系统有60例（13.22），主要临床表现为胸闷（27例）、血压异常（10例）和心慌（9例）。见表5。

3 讨论

3.1 不良反应与性别和年龄分布

从性别分布看，男女比例为0.9∶1，男性与女性发生不良反应的比例基本持平。从年龄分布看，ADRs发生年龄段主要集中在50～<60岁（33.70%），其次为60～<70岁（28.94%）。50岁以上患者使用抗肿瘤药物导致不良反应发生率明显增加的主要原因为：①根据现在的恶性肿瘤流行病学研究，从50岁开始恶性肿瘤的发病率明显上升，抗肿瘤药物的应用增加导致了其ADRs的明显增多；②中老年患者的器官功能逐渐衰退，尤其是肝肾功能的减退，使得抗肿瘤药物在体内的药代动力学改变，药物易在体内堆积，从而产生不良反应[7]。

3.2 给药途径

由表2可以看出，不良反应多发生于静脉滴注，这主要是由于抗肿瘤药物直接输入血液，药物作用对机体的刺激迅速而强烈，同时药物本身的pH值、微粒、内毒素、溶媒等因素都有可能成为不良反应发生的诱因[8]。

3.3 ADR级别

我院报告的273例ADRs中，有1例为新的严重ADR，报告为过敏性休克；严重ADR共有4例，分别为过敏性休克、骨髓抑制、肝损伤和肾功能异常，其中有3例为导致住院或住院时间延长，1例为危及生命。

3.4 用药情况

273例ADRs中共涉及抗肿瘤药及其辅助性药物48种，其中有中药6种。由于不同增殖期的肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性不同，因此临床常需将作用于不同周期的药物联合应用，以期提高化疗疗效。此外，由于肿瘤细胞易对抗肿瘤药物产生单药或多药耐药，通过合理地联合用药可缓解耐药性的产生[9-10]。因此单一患者联合应用抗肿瘤药物出现的ADR，均报为怀疑用药单独统计。

48种药物中，奥沙利铂和紫杉醇引起的ADRs 128例，占报告总数的37.32%。这主要是由于此两种药物在我院使用的数量最多、临床应用范围广，因而其ADRs发生率也相对较高。

3.5 ADR累及的系统、器官及其临床表现

细胞毒类抗肿瘤药物对组织的选择性差，主要针对于生长活跃的细胞，除了癌细胞，还包括消化道上皮细胞、骨髓造血干细胞等，因此，ADRs累及的器官或系统是多方面的。我院在为患者进行化疗时常规进行预防性化疗药止吐，此外患者出现的轻度恶心、呕吐及血液系统毒性常见，不作为必须上报的对象，因此消化系统及血液系统相关的ADRs也不居首位。由表4可以看出，ADRs的临床表现主要以全身反应为主。

3.5.1 全身系统反应 抗肿瘤药物治疗可出现畏寒、寒战、发热，严重者可出现过敏性休克[11]。我院273例ADRs中最多的为过敏样反应，共51例，其中紫杉醇导致的过敏样反应最多，共23例；过敏性休克报告有2例，分别为奥沙利铂和依托泊苷。目前临床上常用的药物本身即为全抗原或半抗原，进入人体后可与体内抗体发生过敏样反应。紫杉醇导致的过敏反应机制是由于机体的抗胆固醇抗体与聚氧乙基代蓖麻油胶团表面的大量羟基结合，激活补体C3，引起肥大细胞去颗粒释放组胺，产生过敏反应[12]。在全身反應系统中报告为发热的ADRs有28例，仅次于过敏样反应。抗肿瘤药物进入人体后可以激活内源性致热源，使其释放入血液中；另外，此类药物引起肿瘤组织细胞大量坏死脱落造成发热等症状。

3.5.2 消化系统 大多数抗肿瘤药物可以刺激胃肠道黏膜上皮细胞，抑制其生长，引起不同程度、不同类型的胃肠道反应，主要临床表现为恶心（13例）、呕吐（12例）、腹泻（6例）等症状，其中恶心、呕吐是化疗引起的一种常见早期毒性反应[13]。出现恶心呕吐后，不仅给患者带来痛苦，而且患者的依从性会下降，影响治疗的顺利完成。抗肿瘤药物引起恶心和呕吐的机制主要其是激活了人脑内的5-羟色胺（5-HT）、P物质和多巴胺受体，从而出现了呕吐反应。在肠嗜铬细胞的迷走神经传入纤维中也发现该类受体的存在。受体接受化学信号后通过传入神经刺激脑干，引起呕吐反射，信号传出至组织/器官引起恶心、呕吐[14]。化疗药物引起的呕吐反应可以主要通过外周途径和中枢途径发生[14-15]。外周途径引起的呕吐反应主要发生在24 h内。化疗药物引起肠嗜铬细胞释放5-HT，从而激活5-HT3受体刺激大脑中枢的迷走神经，这种中枢途径引起的呕吐反应主要表现在化疗药物治疗24 h后[16]。积极给予止吐药物，可以预防恶心、呕吐不良反应的发生。

3.5.3 血液系统 大多数抗肿瘤药在不同程度上抑制造血系统，损伤骨髓造血干细胞，引起骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞减少[17-20]。中性粒细胞减少是化疗药物导致的恶性血液学毒副作用。化疗药物诱发中性粒细胞减少，可能导致感染发生。中性粒细胞是防御感染的第一道防线，是先天免疫反应的重要组成部分。中性粒细胞减少导致的感染症状标志为发热。当患者发生中性粒细胞减少伴发热时，必须积极治疗，通常采用抗生素治疗，从而降低感染死亡的风险[21]。我院上报的273例ADRs中奥沙利铂和紫杉醇是引起骨髓抑制的主要药物，这与药物本身性质存在一定关系[22]。因此，在出现严重白细胞减少、中性粒减少和血小板减少时，应积极给予升白治疗，服用预防性抗生素，防止发生感染。

3.6 ADRs的预防

不良反应是在用药正常剂量下产生的，是不可避免的，但可以预见和防治。抗肿瘤药物不仅可以有效地杀伤肿瘤细胞，同时对正常细胞也具有极强的侵袭性，从而产生毒副作用。如何有效地预见和防止不良反应的发生，实现对患者的精准治疗已成为当今医药领域的热点问题。

患者之间个体差异导致了对化疗药物的反应性不同，一些人表现出很强的毒副作用，一些人可能对化疗药物的疗效不明显，而少部分患者可能获得有效的治疗。药物敏感基因检测的主要目的是实现个体化用药，从而指导临床的合理用药，降低毒副作用的发生。患者对药物反应的差异性表现在药物代谢、应答等各个方面。此外，联合用药、疾病、环境和人口因素都可以导致个体差异的产生。

以伊利替康为例，患者服用伊利替康后，在人体内被羧酸酯酶代谢为活性产物SN-38，SN-38为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）代谢失活。基因突变导致了UGT1A1酶活性的改变，导致SN-38代谢率减低，从而增加毒副作用的发生。

因此，药物基因组学对于癌症患者的个体化治疗具有指导意义，通过对患者进行药物基因检测可以预见不良反应的发生，从而更好地指导临床用药，造福患者。

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（收稿日期：2017-01-11 本文编辑：张瑜杰）