李改英+李薇+苏延军+胡小军

[摘要] 目的 观察盐酸羟考酮缓释片治疗晚期恶性肿瘤疼痛的镇痛效果及不良反应。 方法 选取2015年5月～2016年4月在首都医科大学良乡教学医院进行治疗的晚期恶性肿瘤中重度疼痛患者91例，根据随机数字表法将其分为研究组（46例）和对照组（45例），研究组采用盐酸羟考酮缓释片治疗，对照组采用硫酸吗啡缓释片治疗，根据两组患者的疼痛情况调整药物剂量，连续治疗14 d。比较两组患者的临床疗效、补体、卡氏功能狀态评分（KPS）及不良反应发生率。 结果 研究组的总有效率为91.30%，对照组为95.55%，差异无统计学意义（χ2=0.668，P > 0.05）；镇痛前后，两组患者组间KPS评分和补体C3、C4水平比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）；镇痛后，两组患者KPS评分均较本组镇痛前明显提高（均P < 0.05）；镇痛后，两组患者补体C3、C4水平也显著高于镇痛前，差异均有统计学意义（均P < 0.05）；研究组不良反应发生率（13.04%）明显低于对照组（31.11%），差异有统计学意义（χ2=4.330，P < 0.05）。 结论 盐酸羟考酮缓释片治疗晚期恶性肿瘤疼痛的镇痛效果与硫酸吗啡相当，但不良反应发生率更低，服用更安全。

[关键词] 盐酸羟考酮缓释片；晚期恶性肿瘤；疼痛；不良反应

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0092-04

[Abstract] Objective To observe the analgesic effect and adverse reactions of Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets in the treatment of pain of advanced malignant tumor. Methods Ninety-one patients with moderate and severe pain of advanced malignant tumor treated in Liangxiang Teaching Hospital， Capital Medical University from May 2015 to April 2016 were selected and divided into study group （46 cases） and control group （45 cases） according to the random number table method. The study group was taken Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets， the control group was taken Morphine Sulfate Sustained-release Tablets， the dose was adjusted according to the pain of patients in the two groups， for 14 consecutive days. The clinical effect， complement， Karnofsky performance status （KPS） scores and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Results The total effective rate of the study group was 91.30%， which of the control group was 95.55%， the difference was not statistically significant （χ2=0.668， P > 0.05）. There were no significant differences in KPS score， C3 and C4 between the two groups before and after analgesia （all P > 0.05）； after analgesia， the KPS scores of the two groups were significantly higher than those before analgesia （P < 0.05）； after analgesia， the levels of C3 and C4 in the two groups were also higher than those before analgesia， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group （13.04%） was lower than that of the control group （31.11%）， the difference was statistically significant （χ2=4.330， P < 0.05）. Conclusion The analgesic effect of Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets in the treatment of pain of advanced malignant tumor is almost the same with Morphine Sulfate， but it has lower incidence of adverse reactions and more security of taking medicine.

[Key words] Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets； Advanced malignant tumor； Pain； Adverse reaction

疼痛是恶性肿瘤患者常见的伴发症状，发生率可达60%以上，且临床分期越晚患者疼痛越明显，严重影响患者的生活质量[1-2]。目前临床上主要采用硫酸吗啡缓释片进行恶性肿瘤的镇痛治疗，但相关研究显示硫酸吗啡缓释片等治疗的总体有效率不足26%，患者的疼痛评分并无明显改善。阿片类镇痛药物是缓解和治疗癌痛的主要药物，可改善患者的生活质量[3-4]。盐酸羟考酮缓释片是近年来出现的一种新型的阿片类镇痛药物，它能够刺激具有类阿片作用内源性物质的特异性CNS阿片受体，减轻中枢性神经元细胞对于相关疼痛刺激的敏感性，抑制外周神经电冲动的传入，进而减轻患者的疼痛体验，提高止痛药物的临床治疗效果。目前临床上常采用的药物是吗啡，认为吗啡可起到良好的镇痛效果，但是多数文献证实盐酸羟考酮缓释片的镇痛效果更佳。为评估盐酸羟考酮缓释片对晚期癌症患者生存质量的改善情况，本研究观察盐酸羟考酮缓释片和硫酸吗啡缓释片治疗晚期恶性肿瘤中重度疼痛的临床效果及安全性，为临床用药提供参考，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月～2016年4月在首都医科大学良乡教学医院进行治疗的晚期恶性肿瘤中重度疼痛患者，根据随机数字表法将其分为研究组（46例）和对照组（45例）。研究组46例，男24例，女22例；年龄37～80岁，平均（55.7±9.8）岁；其中肺癌16例，食管癌9例，乳腺癌5例，大肠癌5例，胰腺癌3例，卵巢癌2例，胃癌3例，其他3例。对照组45例，男26例，女19例；年龄39～77岁，平均（56.3±11.2）岁；其中肺癌20例，食管癌8例，乳腺癌5例，大肠癌5例，胰腺癌3例，卵巢癌1例，胃癌1例，其他2例。两组患者基础资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①所有患者均经过病理学证实为恶性肿瘤晚期（Ⅲ～Ⅳ期）；②患者疼痛程度依据疼痛数字评分法（NRS）≥4；③患者神志清楚，无精神及认知功能障碍；④本研究符合医院医学伦理委员会的要求，治疗前与患者家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并其他类型慢性疼痛疾病；②对药物具有变态反应；③合并肝肾功能严重障碍；④合并精神疾病障碍；⑤放化疗对疼痛具有明显影响。

1.3 治疗方法

对照组采用硫酸吗啡缓释片[规格：10 mg/片，萌蒂（中国）制药有限公司，国药准字：H10980263]20 mg/d，根据患者疼痛程度调整剂量，每日2次，需间隔12 h；研究组采用盐酸羟考酮缓释片[规格：10 mg/片，萌蒂（中国）制药有限公司，国药准字：J20110014]治疗，根据患者疼痛程度调整剂量，起始剂量为20 mg/d，每日2次，服药间隔12 h，连续治疗14 d。对于难以控制的疼痛可以使用中枢性镇痛剂吗啡等。

1.4 观察指标

①采用NRS对治疗前、每次用药后30 min的疼痛程度进行疼痛评分，0分为完全无疼痛；1～3分为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。治疗后患者的疼痛减分率≥75%为显效；减分率50%～<75%为有效；减分率25%～<50%为部分有效；减分率<25%为无效。减分率=（治疗前-治疗后）/治疗前×100%；总有效率=（显效+有效+部分有效）例数/总例数×100%。②比较两组患者治疗前、镇痛治疗14 d后的卡氏功能状态评分（KPS）变化情况。100分：能进行正常活动，无症状和体征；0分：死亡。评分越高表示患者的体能状况越好。③检测并比较两组镇痛治疗前、镇痛治疗14 d后的疼痛相关介质——补体C3、C4的水平。检测方法如下：清晨采集空腹静脉血3 mL，分离血清，采用免疫透射比浊终点法检测补体C3、C4，检测试剂盒由德赛诊断系统（上海）有限公司生产。④观察两组患者镇痛治疗中各种不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

数据分析采用SAS 10.0軟件处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组晚期恶性肿瘤中重度疼痛患者临床效果比较

研究组总有效率为91.30%，对照组为95.55%，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组晚期恶性肿瘤中重度疼痛患者KPS评分比较

镇痛前后，两组患者组间KPS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；镇痛后，两组患者KPS评分均较本组镇痛前显著提高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组晚期恶性肿瘤中重度疼痛患者镇痛前后补体C3、C4水平比较

镇痛前后，两组患者组间补体C3、C4水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；镇痛后，两组患者补体C3、C4水平均较镇痛前显著升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.4 两组晚期恶性肿瘤中重度疼痛患者不良反应发生率比较

研究组不良反应发生率为13.04%，对照组为31.11%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

我国是恶性肿瘤的高发国家，恶性肿瘤的发病率和病死率均呈现出较高的态势，其中中晚期恶性肿瘤的发病率可占到各种恶性肿瘤的15%以上[5-7]。恶性肿瘤的疼痛治疗对于改善肿瘤患者的生存治疗具有重要的意义。阿片类镇痛药物是中枢受体，可发挥中枢性的镇痛作用[8-9]。

盐酸羟考酮是一种阿片类镇痛药，通过激活中枢性的阿片受体进而发挥镇痛效果，其镇痛效果与治疗剂量具有明显的线性关系，剂量越高，临床镇痛效果越显著。盐酸羟考酮可以与脑脊髓中特异性CNS阿片受体结合，其特异性较强，镇痛效果无封顶效应，同时盐酸羟考酮起效时间较短，且作用时间较长。盐酸羟考酮缓释片药理学机制主要是作用在阿片κ、μ受体上，针对不同原因造成的疼痛均有明显的缓解效果。有关研究指出，盐酸羟考酮缓释片不仅可以起到镇痛的效果，而且在镇静作用上也具有一定的优势，它可以改善患者的睡眠状态，从而提高患者的生活质量[10]。也有文献指出，盐酸羟考酮缓释片在镇痛效果中是吗啡的2倍多，且患者在使用过程中不会出现天花板效应，患者耐受性良好，生物利用度高[11]。虽然有研究探讨了盐酸羟考酮在恶性肿瘤中的镇痛效果，认为其可以降低患者的疼痛评分[12]，但对于血清补体C3、C4等活性物质的研究比较少。本研究观察盐酸羟考酮镇痛效果和不良反应发生情况，同时观察了补体C3、C4的变化情况。本研究发现，两组患者的镇痛总有效率均达90%以上，说明盐酸羟考酮缓释片与硫酸吗啡缓释片可以达到相近的镇痛效果。考虑盐酸羟考酮缓释片与硫酸吗啡缓释片的中枢作用机制较为相似、对于中枢性受体的拮抗效果较为一致有关。临床上对于硫酸吗啡缓释片等药物不敏感或者对于相关药物过敏的患者，可以考虑使用盐酸羟考酮缓释片进行镇痛治疗。蔡智慧等[13]分析了55例晚期胰腺癌患者的临床资料，发现硫酸吗啡缓释片与盐酸羟考酮缓释片的镇痛有效率均可达80%以上，这与本研究的结论较为一致。KPS评分是评估肿瘤患者功能状态、体力活动的重要指标，评分越高，患者对于治疗或者肿瘤本身给身体带来疼痛体验的耐受能力越强，本研究中两组患者治疗后KPS评分均比治疗前提高，提示盐酸羟考酮缓释片与硫酸吗啡缓释片均可改善患者的耐受能力。但同样两组间并未发现统计学差异，与硫酸吗啡缓释片相比，盐酸羟考酮缓释片并不能提高患者的功能状态。这与蔡智慧等[13]的结论并不完全一致，蔡智慧等[13]认为盐酸羟考酮缓释片可以显著提高患者的KPS评分，改善患者的功能状态，考虑样本量的不足、临床资料纳入和排除标准的偏倚等，均可能造成结论的差别。补体C3、C4等可以通过与溶酶体膜的结合，进而稳定血清中缓激肽等致痛物质[14-17]，降低相关物质的释放，治疗后补体C3、C4均明显上升，且两组患者的血清C3、C4补体水平并无明显差异，提示盐酸羟考酮缓释片、硫酸吗啡缓释片均可能通过影响血清中相关补体的表达，进而影响其镇痛效果。特别是盐酸羟考酮缓释片可以通过对于巨噬细胞、单核细胞等的调控，可以促进其细胞膜表面的糖蛋白受体的激活[18-20]，促进细胞内第二信号如钙离子等的上调，并上调相关补体如C3或者C4的表达。本研究发现，与硫酸吗啡缓释片相比，盐酸羟考酮缓释片可以降低恶心呕吐、嗜睡等不良反应的发生率，提示盐酸羟考酮在提供良好镇痛效果的同时，安全性更高。

综上所述，盐酸羟考酮缓释片虽然并不能提高肿瘤患者的镇痛效果，但可以提高血清中补体C3、C4的表达，同时其临床治疗的安全性较为可靠。但本研究存在以下局限性：样本量不足，缺乏多中心的研究；纳入的病例多数为消化系统恶性肿瘤，可能存在一定的临床资料偏倚。

[参考文献]

[1] 杨平，王昆.盐酸羟考酮缓释片用于癌痛治疗的滴定[J].中国肿瘤临床，2015，22（12）：600-602.

[2] 申文，胡学铭，刘彦楠，等.脊髓背角趋化因子受体CXCR4在骨癌痛大鼠吗啡耐受形成中的作用[J].中华麻醉学杂志，2013，33（9）：1114-1116.

[3] 易慧娟，彭光群，李平.大剂量吗啡持续静脉泵入治疗消化系统肿瘤重度癌症疼痛的护理[J].中国疼痛医学杂志，2013，25（8）：509-510.

[4] 喻明，王华伟，王文萍，等.中药止痛贴联合吗啡治疗中重度癌痛的多中心临床研究[J].中国新药与临床杂志，2015，25（8）：617-621.

[5] 赵春锋.羟考酮与地佐辛用于宫颈癌根治手术术后镇痛效果比较[J].现代仪器与医疗，2015，24（5）：22-23.

[6] 张帆，李虹义，刘端祺.羟考酮及氨酚羟考酮在癌痛治疗中的应用[J].中国新药杂志，2015，32（18）：2077-2080.

[7] 胡明，王贺波.氨酚羟考酮在神经病理性疼痛中的治疗进展[J].中国新药杂志，2015，22（18）：2096-2100.

[8] Yamada T，Kanazawa Y，Aoki Y，et al. Incidence of nausea and vomiting induced by oxycodone administered with prochlorperazine in Japanese cancer patients [J]. J Nippon Med Sch，2015，82（2）：100-105.

[9] Sutou I，Nakatani T，Hashimoto T，et al. Fentanyl tolerance in the treatment of cancer pain：a case of successful opioid switching from fentanyl to oxycodone at a reduced equivalent dose [J]. J Pain Palliat Care Pharmacother，2015， 29（2）：161-165.

[10] 侯培鋒，林小燕，陈强.盐酸羟考酮控释片治疗晚期癌症疼痛的临床疗效及安全性分析[J].中国医院药学杂志，2015，32（4）：329-332.

[11] 何自静，陈静，李密，等.盐酸羟考酮在乳腺癌改良根治手术后急性疼痛治疗中的应用[J].临床麻醉学杂志，2016， 22（3）：255-257.

[12] 陈莹莹，张宗泽，刘汉兴，等.羟考酮或氢吗啡酮复合异丙酚麻醉用于结肠镜诊疗术的效果[J].中华麻醉学杂志，2015，35（6）：724-726.

[13] 蔡智慧，张翠英，李卉，等.羟考酮控释片联合复方苦参注射液治疗中重度癌性疼痛的临床观察[J].中国现代医学杂志，2013，32（17）：64-66.

[14] Hofbauer H，Schenk M，Kieselbach K，et al. Einsatz von Methadon zur Unterstützung der onkologischen Therapie？ [J]. Der Schmerz，2017，23（5）：560-563.

[15] Ekiz T，Kermenli T，Pazarl？覦 AC，et al. Ultrasonographic Imaging of a Pancoast Tumor Presenting with Breakthrough Pain and Not Visualized by Plane Radiograph [J]. Pain Medicine，2016，17（12）：2437-2438.

[16] Frauenfelder SR，Freiberger SN，Bouwes Bavinck JN，et al. Prostaglandin E2，Tumor Necrosis Factor α，and Pro-opiomelanocortin Genes as Potential Mediators of Cancer Pain in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of Organ Transplant Recipients [J]. JAMA Dermatol，2016，22（4）：90-93.

[17] Wallace AN，Mcwilliams SR，Connolly SE，et al. Percuta？鄄neous Image-Guided Cryoablation of Musculoskeletal Metastases：Pain Palliation and Local Tumor Control [J]. J Vasc Interv Radiol，2016，27（12）：1788-1796.

[18] Maeda T，Yamada D，Kawahara K. Cancer pain relief ach？鄄ieved by disrupting tumor-driven semaphorin 3A signa？鄄ling in mice [J]. Neurosci Lett，2016，632：147-151.

[19] Reddy GD，Wagner K，Phan J，et al. Management of Skull Base Tumor-Associated Facial Pain [J]. Neurosurg Clin N Am，2016，27（3）：337-344.

[20] Higuchi T，Shimada K，Cho Y，et al. Effectiveness of sub？鄄arachnoid drug infusion for pediatric tumor-related pain [J]. Pediatr Int，2016，58（8）：760-763.

（收稿日期：2017-01-25 本文編辑：张瑜杰）