李冰+吴奇+孙圣荣

[摘要] 目的 分析甲狀腺结节的超声影像特征及其在预测恶性肿瘤风险中的重要作用。 方法 回顾性分析武汉大学人民医院2012年6月～2014年9月接受甲状腺超声检查并行手术切除治疗的甲状腺结节患者933例，术中共切除结节1362个，依据组织病理学检查结果将切除结节分为良性结节组（n=1022）和甲状腺癌组（n=340），分析各组各结节的超声检查结果并比较组间差异，Logistic回归分析筛查甲状腺癌的危险因素。 结果 良性结节组与甲状腺癌组在肿瘤大小、边界、钙化类型、纵横比、血流信号、回声声像及颈部淋巴结是否肿大等影像特征方面比较差异有统计学意义（P < 0.05）。对低回声结节有以下4个超声影像特征：微小钙化（OR=27.954，95%CI=18.119～43.128，P < 0.01），中央区血管（OR=5.841，95%CI=4.162～8.197，P < 0.01），边界不清或有毛刺（OR=3.034，95%CI=2.227～4.135，P < 0.01）和颈部淋巴结肿大（OR=22.981，95%CI=13.045～40.483，P < 0.01）均为甲状腺癌的独立危险因素。如果没有上述异常的超声影像特征癌症的分级为Ⅰ级（风险<20%）；如果有微小钙化之外的任何一个影像特征则分级为Ⅱ级（风险20%～<50%）；如果具有两个上述影像特征或只有微小钙化则分级为Ⅲ级（风险为50%～80%）；如果具备3个及以上的典型超声影像特征，则分级为Ⅳ级（风险> 80%）。 结论 甲状腺超声影像可以用来明确患者是否具有高危风险，从而减少低危患者的过度诊疗。

[关键词] 甲状腺结节；超声成像；良性；恶性

[中图分类号] R736.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0004-05

[Abstract] Objective To analyze ultrasound imaging characteristics of thyroid nodules with the relative importance of these features in predicting risk for malignancy. Methods 933 patients underwent thyroid ultrasound imaging and thyroid nodule resection from June 2012 to September 2014 in Renmin Hosptial of Wuhan University were retrospectively analyzed. 1362 resected nodules were divided into benign group （n=1022） and thyroid cancer group （n=340） according to the histopathological examination results. Ultrasound results of each nodule were analyzed， the difference between two groups was compared. Risk factors of thyroid cancer screening were analyzed by Logistic regression. Results Ultrasound nodule characteristics of tumor size， boundary， calcification type， aspect ratio， blood flow signal， echo image and cervical lymph node enlargement and other imaging characteristics between benign group and thyroid cancer group were compared， with statistical differences （P < 0.05）. For hypoechoic nodules following four ultrasound nodule characteristics were considered to be the only findings associated with the risk of thyroid cancer： microcalcifications （OR=27.954， 95%CI=18.119-43.128， P < 0.01）， central vascularity （OR=5.841， 95%CI=4.162-8.197， P < 0.01）， ill defined or spiculated margins （OR=3.034， 95%CI=2.227-4.135， P < 0.01） and cervical lymphadenopathy （OR=22.981， 95%CI=13.045-40.483， P < 0.01）. Grade Ⅰ was defined as none of abnormal ultrasound imaging characteristic and the risk of cancer was less than 20%. Grade Ⅱ was defined as 1 characteristic was used as an indication for ultrasound except microcalcifications， the risk of cancer was 20%-<50%.Grade Ⅲ was defined as 2 characteristics were required for ultrasound imaging included only had microcalcifications， the risk of cancer was 50%-80%. And grade Ⅳ was defined as 3 or more suggestive ultrasound characteristics were contained， the risk of cancer was more than 80%. Conclusion Thyroid ultrasound imaging can be used to identify patients who have a low risk of cancer to reduce unnecessary and excessive treatment and biopsy.

[Key words] Thyroid nodules； Ultrasound imaging； Benign； Malignant

甲状腺结节在临床上很常见，近年来在中国随着甲状腺彩超的使用增加，甲状腺结节的发病率也有所增长[1]。几项研究表明，通过触诊能检出4%～8%的甲状腺结节，超声的检出率为19%～67%，而细针穿刺活检的检出率高达96.0%～98.4%[2-5]。然而，甲状腺超声检查因具有无创和快速的特点一直是甲状腺结节的重要诊断方法。甲状腺结节的临床意义在于判断结节的良恶性，而大部分的结节为良性病变，仅<5%的为恶性[6-7]。由于样本量小，许多研究仅限于分析甲状腺结节的单一超声影像特征与甲状腺恶性肿瘤发病风险之间的关联，而偏倚会高估超声影像评估恶性结节准确性的相关风险[8-10]。本研究旨在总结甲状腺良恶性结节的超声成像特点并以此总结出标准化的预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析武汉大学人民医院2012年6月～2014年9月933例均行手术治疗的甲状腺结节患者，所有患者术前均经超声诊断为甲状腺结节且拥有完善的临床病历、实验室检查结果及超声影像资料。术中共切除甲状腺结节1362个，依据术后组织病理学检查结果将切除的甲状腺结节分为良性结节组（n=1022）和甲状腺癌组（n=340）。良性结节主要包括滤泡性腺瘤、结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎、胶样腺瘤等。其中结节性甲状腺肿数量最多（563例），占所有良性结节的55.09%，其次是滤泡性腺瘤（256例，25.05%）和桥本甲状腺炎（108例，10.58%）。胶样腺瘤和同时存在两种及以上病理类型的结节占比均较低。恶性结节中最为常见的是乳头状癌（335例，98.53%），其次是滤泡状癌（3例，0.89%），髓样癌和未分化癌均只有1例，各占0.29%。

1.2 超声检查

标准超声采用GE医疗超声（型号：Vivid E9，挪威）和浅表探头（型号：4c-d，7.5-10兆赫）。超声评价标准包括结节的数目、直径（cm）、回声声像（分为四类：低回声、等回声、高回声或混合回声）、边缘（清晰、不清或有毛刺），钙化（分为三类，Ⅰ型：无钙化；Ⅱ型：粗或边缘钙化；Ⅲ型：微小钙化。微小钙化是指高回声点<2 mm）、血流信号类型（Ⅰ型：无血流；Ⅱ型：外周血管流量；Ⅲ型：中央血管流动）和形状（以纵横比表示，≥1或<1）；颈部淋巴结肿大指淋巴结形状不规则、皮革/髓质比例失调。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P < 0.05为差异有统计学意义；采用单一预测模型评估具体超声成像特征与恶性肿瘤之间的关联；多变量分析采用Logistic回归模型；计算每个异常超声影像特征与癌症的风险（预测值）。

2 结果

2.1 良性结节组和甲状腺癌组基本临床特点比较

甲状腺结节诊断年龄多在20岁以后，年龄在45岁以下患者的甲状腺结节恶性率更高，45岁以后甲状腺癌的发生率明显降低（P < 0.05）；患者血清甲状腺激素水平在非正常范围时，甲状腺结节恶性发病率明显升高（P < 0.05）；甲状腺结节的良恶性与性别、结节数目无关（P > 0.05）。见表1。

2.2 良性结节组和甲状腺癌组超声影像学特点比较

良性结节组与甲状腺癌组在肿瘤大小、边界、血流信号、纵横比、回声声像、是否伴有鈣化及颈部淋巴结肿大等方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 甲状腺癌独立危险因素的Logistic回归分析

运用多因素回归分析建立低回声结节中恶性肿瘤的预测模型。在预测模型中以下四种结节特征明显与癌症风险相关：钙化（OR = 27.954，95%CI = 18.119～43.128，P < 0.01），中央区血管（OR = 5.841，95%CI = 4.162～8.197，P < 0.01），边界不清或有毛刺（OR = 3.034， 95%CI = 2.227～4.135，P < 0.01），颈部淋巴结肿大（OR = 22.981，95%CI = 13.045～40.483，P < 0.01）。

低回声结节中部分超声成像特征预测恶性结节的准确性见表3。微小钙化作为一个独立预测因素，其诊断准确性最高，为61.13%（95%CI = 55.18%～66.84%）。如果包含两个异常的超声成像特征，则敏感性会降低（SN=52%～69%），而诊断准确性更高（RC=64%～75%）。若包含三或四个上述特征则诊断准确率进一步提高，但是这也只能检测出一定比例的恶性结节。因甲状腺恶性结节的恶性程度一般较低，而现有指南推荐的是>5 mm的甲状腺结节均建议活检，所以采用这种同时具备两个及以上的异常超声成像特征来提高诊断恶性结节准确性的方法，可以减少不必要的活检。

低回声结节基于超声成像特征的恶性风险分级为Ⅰ级（风险<20%）；Ⅱ级（风险20%～<50%）：M1、V1、L1；Ⅲ级（风险50%～80%）：C1、M1V1、M1C1、M1L1、V1C1、C1L1、V1L1；Ⅳ级（风险> 80%）：M1V1C1、M1C1L1、V1C1L1、M1V1L1、M1V1C1L1。M0：边界清晰；M1：边界不清或有毛刺；V0：无或仅有外周血流信号；V1：中央血流信号；C0：无或粗大、环形钙化；C1：微小钙化；L0：颈部淋巴结正常；L1：颈部淋巴结肿大。微小钙化是最具预测意义的影像特点，属于Ⅲ级。其他的超声成像特点仅属于Ⅱ级。如果具备两个异常的超声成像特征，患癌症的风险会达到Ⅲ级，而三个或更多的超声特征则达到Ⅳ级。

3 讨论

虽然甲状腺结节很常见且大多数（98.4%）是良性的，临床中还是要注重判断结节的良恶性，以此来避免或是减少过度治疗[7]。本研究结果表明，年龄> 45岁被认为是一个恶性肿瘤的独立预测因子，这与Baier等[11]的研究结论一致。在最近的研究中对甲状腺激素水平作为恶性肿瘤的预测因素进行讨论，血清甲状腺激素水平可能与增加患癌风险相关[12]。然而，本研究中两者并无显著相关性，同时多发性甲状腺结节与单发患者恶性肿瘤的风险相似。

一般来说，超声显示的实性成分倾向于提示是恶性结节而不是良性结节[13]。实性固体在超声图像中变为低回声，且本研究中低回声与结节的恶性风险相关。因此，本研究系统地分析了低回声结节的特点。但是仅仅低回声不能成为一个有效判断结节良恶性的标准。本研究支持先前的研究结果[14-15]，即边界不清、微钙化、中央血管及颈部淋巴结肿大均有助于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断。笔者将肿瘤边缘分为两个亚型：光滑和边缘不清，研究结果表明，边缘不清晰支持恶性肿瘤的诊断。即边界不清与恶性结节表现出向周围组织侵袭生长的特性有关。本研究显示任何一种钙化都增加结节的恶性风险（OR = 1.125～5.028）。良性结节有粗大或环形钙化，特别是有较长病史的患者[16]。微小钙化即砂粒体是乳头状癌的典型特征[17-18]。微小钙化有较高的预测价值（61.13%），是一个独立预测因素。本研究发现，低回声结节的中央血流信号与甲状腺结节的恶性相关，但与近期相关文献资料不符。在本研究中，低回声结节的中央区血流信号是恶性肿瘤的高风险因素。一项研究评价了1083个甲状腺结节，其中814个为良性，269个为恶性[19]。中央区血流在良性结节很常见而血流信号缺乏在恶性结节中更常见，所以中央区血流和惡性肿瘤之间的关系需要更进一步的研究。本研究数据证实了颈淋巴结肿大与低回声结节的恶性风险相关，这与相关研究一致[20]。但是，直径较小结节很少发生颈部淋巴结转移，因此颈部淋巴结肿大诊断不适合小结节的敏感性较差。

尽管发现直径>2 cm和纵横比≥1在两组间比较差异有统计学意义（P <0.01），但它们都不包含在多预测模型中。对于良性结节，当体积较大引起压迫症状或影响外观时，患者将接受手术，而这会影响实验结果。根据美国甲状腺协会（ATA）的指南，当结节直径增加20%，也就是在两个或两个以上的切面增长至少2 mm，体积增加大约50%，均被认为是结节生长过快，考虑恶性结节的可能[21]；而一些研究发现，肿瘤生长速度并不能区分甲状腺结节的良恶性。所以对结节增长的定义尚不清楚，因此不包括在本研究。随着超声技术的发展，发现了大量直径较小的恶性肿瘤，因此纵横比≥1具有较低的特异性。

分层分析是由基于低回声结节异常超声成像特征的恶性风险分析所得。我们建议具有Ⅰ/Ⅱ级分级低回声结节的患者应该定期随访，绝大多数甲状腺乳头状癌，包括大多数甲状腺癌都被认为是低度恶性，术后20年的存活率达99%。Ⅲ/Ⅳ级甲状腺结节的患者应将低回声结节的大小和患者的选择等作为考虑是否行进一步治疗的因素。采用标准的甲状腺全切除术加上辅助碘-131治疗在低风险组具有高生存率[22]，一些研究者不建议对1 cm甚至更小的结节进行治疗，即使超声提示有恶性可能。

本研究为回顾性研究，不可避免地存在选择偏倚。本研究与临床工作的预期相比，更多的恶性结节具有明显的超声良性成像特征，但这部分患者通常不进行活检或手术。此研究旨在确定如何避免或减少甲状腺结节的过度诊疗，但未能提供甲状腺癌的检测能否改善患者预后的证据。甲状腺结节超声成像特征的统一标准将是规范甲状腺结节的诊断和治疗及减少过度治疗的第一步。

[参考文献]

[1] Chen W，Zheng R，Zhang S，et al. Report of incidence and mortality in China cancer registries，2009 [J]. Chin J Cancer Res，2013，25（1）：10-21.

[2] Ezzat S，Sarti DA，Cain DR，et al. Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and ultrasonography [J]. Arch Intern Med，1994，154（16）：1838-1840.

[3] Tan GH，Gharib H. Thyroid incidentalomas：management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging [J]. Ann Intern Med，1997，126（3）：226-231.

[4] Anderson JB，Webb AJ. Fine-needle aspiration biopsy and the diagnosis of thyroid cancer [J]. Br J Surg，1987，74（4）：292-296.

[5] Sabel MS，Haque D，Velasco JM，et al. Use of ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy in the management of thyroid disease [J]. Am Surg，1998，64（8）：738-742.

[6] Frates MC，Benson CB，Doubilet PM，et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography [J]. Clin Endocrinol Metab，2006，91（9）：3411-3417.

[7] Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics，2014 [J]. CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

[8] Maia FF，Matos PS，Silva BP，et al. Role of ultrasound，clinical and scintigraphyc parameters to predict malignancy in thyroid nodule [J]. Head Neck Oncol，2011，3：17.

[9] Cakir B，Aydin C，Korukluoglu B，et al. Diagnostic value of elastosonographically determined strain index in the differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules [J]. Endocrine，2011，39（1）：89-98.

[10] Iannuccilli JD，Cronan JJ，Monchik JM. Risk for malignancy of thyroid nodules as assessed by sonographic criteria：the need for biopsy [J]. Ultrasound Med，2004，23（11）：1455-1464.

[11] Baier ND，Hahn PF，Gervais DA，et al. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules：experience in a cohort of 944 patients [J]. Am J Roentgenol，2009，193（4）：1175-1179.

[12] Gerschpacher M，Gobl C，Anderwald C，et al. Thyrotropin serum concentrations in patients with papillary thyroid microcancers [J]. Thyroid，2010，20（4）：389-392.

[13] Frates MC，Benson CB，Charboneau JW，et al. Management of thyroid nodules detected at US：society of radiologists in ultrasound consensus conference statement [J]. Ultrasound Q，2006，22（4）：231-240.

[14] Hoang JK，Lee WK，Lee M，et al. US Features of thyroid malignancy：pearls and pitfalls [J]. Radiographics，2007， 27（3）：847-865.

[15] Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule [J]. N Engl J Med，2004，351（17）：1764-1771.

[16] Solbiati L，Osti V，Cova L，et al. Ultrasound of thyroid，parathyroid glands and neck lymph nodes [J]. Eur Radiol，2001，11（12）：2411-2424.

[17] González-González A，Mate Valdezate A，Parra Arroyo A，et al. Diagnostic efficiency of sonographic findings of thyroid nodules in the detection of malignancy [J]. Endocrinol Nutr，2010，57（6）：240-244.

[18] Chen K，Chen C，Wu M，et al. Computerized detection and quantification of microcalcifications in thyroid nodules [J]. Ultrasound Med Biol，2011，37（6）：870-878.

[19] Moon HJ，Kwak JY，Kim MJ，et al. Can vascularity at power Doppler US help predict thyroid malignancy？ [J]. Radiology，2010，255（1）：260-269.

[20] Ozkan Z，Akyigit A，Sakallioglu O，et al. Diagnostic challenge in papillary thyroid carcinoma with cervical lymphadenopathy，metastasis，or tuberculous lymphadenitis [J]. Craniofac Surg，2013，24（6）：2200-2203.

[21] Cooper DS，Doherty GM，Haugen BR，et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer [J]. Thyroid，2009，19（11）：1167-1214.

[22] Hay ID，Bergstralh EJ，Goellner JR，et al. Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma：development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989 [J]. Surgery，1993，114（6）：1050-1058.

（收稿日期：2016-11-18 本文編辑：李亚聪）