李凯勇，曹晔萱，张诗琴，刘子铭，丁氏兰瑛，万静

• 循证理论与实践·论著 •

强化他汀治疗对老年患者冠状动脉介入术后造影剂肾病预防作用的Meta分析

李凯勇1，曹晔萱1，张诗琴1，刘子铭1，丁氏兰瑛1，万静1

目的 系统评价强化他汀治疗对预防老年患者冠状动脉介入术后造影剂肾病（CIN）的有效性。方法 计算机检索Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM数据库，查找所有关于他汀类药物预防老年患者冠状动脉介入术后CIN的相关随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2015年12月31日。由3名研究员根据纳入排除标准独立进行RCT的筛选、资料提取和质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入13个RCT，2722例患者。Meta分析的结果显示，老年患者采用强化他汀治疗后CIN的发生率显著降低（RR=0.41，95%CI：0.32～0.53，P＜0.00001）；亚组分析表明强化他汀治疗能明显改善合并糖尿病患者（RR=0.38，P=0.002）及合并肾功能不全患者（RR=0.44，P＜0.00001）CIN的发生率；并较对照组术后血尿素氮（BUN）水平下降（MD=-0.80，95%CI：-1.28～-0.32，P＜0.0001），血肌酐（Scr）水平下降（MD=-8.10，95%CI：-11.06～-5.13，P＜0.00001），内生肌酐清除率（Ccr）水平上升（MD=5.88，95%CI：2.67～9.09，P=0.0003），胱抑素C（CysC）水平下降（MD=-0.15，95%CI：-0.19～-0.11，P＜0.00001）；高敏C反应蛋白（hs-CRP）升高低于对照组（MD=-2.66，95%CI：-3.46～-1.86，P ＜0.00001]。结论 现有证据表明，强化他汀治疗能减少老年患者冠状动脉介入术后CIN的发病率，同时对肾功能有较好的保护作用，可明显减轻炎症反应，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在预防老年患者CIN发病率的作用相似。

他汀；冠状动脉介入术；造影剂肾病

急性冠状动脉综合征（ACS）是常见的心血管疾病之一，经皮冠状动脉内介入治疗（PCI）是目前治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）最有效的方法之一，可明显提高患者生存率，改善生活质量，因此越来越多CAD患者尤其是老年CAD患者选择接受PCI治疗[1]。近些年来，随着介入技术的快速发展，造影剂肾病（CIN）的发病率随之升高。有研究报道，目前CIN的发病率超过10%，已成为全球院内急性肾损伤的三大原因之一[2]，使院内死亡率增加，住院时间延长并影响远期预后，因此降低CIN的发生率越来越受到临床医生的重视[3]。老年患者常因自身肾脏功能衰退以及合并高血压、糖尿病、其他基础疾病等，CIN发病率高于其他年龄组人群[4]。目前，临床上常用的预防CIN的方法包括水化、使用N-乙酰半胱氨酸以及血液滤过等[5-7]。他汀类药物具有多重心血管保护作用，目前已有研究提示，他汀类药物也能预防CIN的发生。目前，关于他汀对老年患者冠状动脉介入术后CIN预防的文献较多，结论各异，且由于单个研究样本量存在局限性，对他汀的保护作用缺乏客观评价。本系统评价旨在运用Cochrane循证医学的原理和方法，对当前公开发表的他汀对老年患者造影剂肾病的原始文献进行客观评价，期望能够为他汀预防CIN提供新的证据，为指导临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 文献纳入标准如下：①入选对象为行PCI或者冠状动脉造影的老年患者（年龄≥60岁），以比较CIN发生率为目的；②试验组为术前接受强化他汀治疗的患者，对照组为接受安慰剂治疗或小剂量他汀治疗或空白对照的患者，两组间除接受治疗方式不同外，基础药物治疗和其他基线情况均无异型性；③结果观察包括CIN，高敏C反应蛋白（hs-CRP），血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）、肾小球滤过率（eGFR）、胱抑素C （Cys C）等反应肾功能的指标之一；④入选研究为随机对照试验（RCT）。

1.2 文献排除标准 ①不满足入选标准；②非临床试验；③非前瞻性随机对照试验；④只有摘要而缺乏全文的文献以及数据不完整无法利用的文献；⑤重复发表和报道的文献，若两篇文章为同一项临床研究，选用数据资料最完整者。

1.3 检索策略 计算机检索Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM数据库，检索时间均为建库至2015年12月31日。同时，手工检索纳入文献的参考文献。如试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者进行联系获取，以尽量增加纳入文献资料的数量，避免发表偏倚的发生。

1.4 数据提取和质量评价 根据入选标准，由两名研究者对每篇文章的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。意见不统一时，与第三人讨论以确定该试验是否纳入。纳入的主要指标包括：①一般资料：纳入研究的标题、第一作者、期刊名称、发表时间、样本量等；②研究特征：观察对象、研究内容、干预措施及质量控制；③测量指标：随访时间、对比剂肾病的发生率、术后肾功能指标。根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入的文献进行评估，评估内容包括：①随机序列的产生，②分配隐藏，③盲法的实施，④结局指标的完整性，⑤选择性发表，⑥其他可能偏倚；“Low risk”代表低偏倚风险，“High risk”代表高偏倚风险，“Unclear risk”代表文献对偏倚评估为提供足够的或不确定的信息。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协助网提供RevMan 5.2软件进行统计分析。首先应用卡方检验和I2检验确定研究间是否存在异质性，若计数资料，若P≥0.1，I2≤50%，说明多个同类研究间具有同质性，可选择固定效应模型进行分析；若P ＜0.1，I2＞50%，说明多个同类研究间具有异质性，则选择随机效应模型进行分析。对计数资料采用相对危险度（RR）表示，连续变量采用均数差（MD）表示，并用95%CI表示疗效效应量。P ＜0.05为差异有统计学意义。使用漏斗图来评价发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出相关文献263篇，其中英文204篇，中文59篇。经阅读文题和（或）摘要后剔除明显不符合纳入标准的156篇，然后查找阅读全文后，进一步剔除重复发表、不符合纳入标准的文献42篇，并排除了相同区间和目标结果的两篇中质量较差的1篇，最终纳入13篇合格文献，其中英文1篇，中文12篇，共2722例患者，其中大剂量他汀治疗组1371例，安慰剂、小剂量他汀治疗或空白组1351例。各纳入研究的主要特征见表1，文献筛选流程见图1。2.2 纳入研究的偏倚风险评价 纳入研究的风险偏倚评价见图2～3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 CIN发生率比较 不同研究结局纳入试验例数不同，但行异质性检验均显示资料的无异质性（I2=0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，造影术前强化他汀治疗可显著减少对比剂肾病发生率（治疗组5.8% vs. 对照组14.4%，RR=0.41，95%CI：0.32～0.52；P＜0.00001）（图4）。敏感性分析发现分别剔除13项研究，合并效应量仍都具有统计学意义且森林图结果方向均未发生改变。

肾功能不全亚组分析结果表明，强化他汀治疗组与对照组相比，合并肾功能不全的老年患者与未合并肾功能不全的老年患者均可显著减少CIN的发生（肾功能不全患者：治疗组3.8% vs. 对照组9.0%，RR=0.44，95%CI：0.29～0.66，P＜0.00001；普通患者：治疗组8.1% vs. 对照组20.8%，RR=0.39，95%CI：0.29～0.52，P＜0.00001），入选研究无异质性（I2=0%）（图5）。

表1 纳入研究的主要特征

图1 文献筛选流程图

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比

图3 纳入研究中每个偏倚风险项目

图4 2组对CIN发生率的影响的Meta分析

糖尿病亚组分析结果表明，强化他汀治疗组与对照组相比，合并糖尿病的患者与未合并糖尿病的患者均可显著减少CIN的发生（糖尿病患者：治疗组2.2% vs. 对照组5.6%，RR=0.39，95%CI：0.22～0.72，P=0.002；普通患者：治疗组9.1% vs. 对照组22.2%，RR=0.41，95%CI：0.31～0.53，P＜0.00001），入选研究无异质性（I2=0%）（图6）。

图5 肾功能不全亚组2组对CIN发生率的影响的Meta分析

按不同他汀类药物进行的亚组分析结果显示：阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组的CIN发生率均明显低于对照组（阿托伐他汀组：治疗组6.0% vs. 对照组18.3%，RR=0.34，95%CI：0.23～0.51，P＜0.00001；瑞舒伐他汀组：治疗组5.8% vs. 对照组12.4%，RR=0.49，95%CI：0.36～0.66，P ＜0.00001），且差异均有统计学意义，入选研究无异质性（I2=0%）（图7）。

2.3.2 肾功能分析 6项研究比较了冠状动脉介入前后BUN的变化（图8），研究存在异质性（P=0.05，I2=55%）。敏感性分析发现剔除可能引起异质性的研究[25]后，异质性消失（P=0.58，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：短期强化他汀治疗后BUN增高的水平明显低于对照组（MD=-1.02，95%CI：-1.41～0.64，P ＜0.0001）。

图7 不同他汀类药物对CIN发生率的影响的Meta分析

图8 2组对BUN的影响的Meta分析

6项研究比较了冠状动脉介入前后Ccr的变化，见图9，各组间同质性好（P=0.57，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义（MD=5.88，95%CI：2.67～9.09，P=0.0003），短期强化他汀治疗后Ccr水平下降明显低于对照组。

10项研究了介入治疗前后SCr的变化（图10），研究存在异质性（P=0.0008，I2=70%）。敏感性分析发现剔除可能引起异质性的研究[26]后，异质性消失（P=0.20，I2=28%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义（MD=-6.90，95%CI：-9.60～-4.19），P＜0.00001），短期强化他汀治疗后Scr水平上升明显低于对照组。

4项研究了介入治疗前后Cys C的变化（图11），研究存在异质性（P=0.02，I2=69%）。敏感性分析发现剔除可能引起异质性的研究[27]后，异质性消失（P=0.86，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义（MD=-0.14，95%CI：-0.18～-0.10，P ＜0.00001），短期强化他汀治疗后Cys C水平上升明显低于对照组。

2.3.3 炎症指标的改变 3项研究了介入治疗前后hs-CRP的变化（图12），研究存在异质性（P=0.008，I2=79%）。敏感性分析发现剔除可能引起异质性的研究[27]后，异质性消失（P=0.30，I2=8%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组差异有统计学意义（MD=-2.66，95%CI：-3.46～-1.86，P＜0.00001），短期强化他汀治疗后hs-CRP水平上升明显低于对照组。

图9 2组对Ccr水平的影响的Meta分析

图10 2组对Scr的影响的Meta分析

图11 2组对Cys C的影响的Meta分析

图12 2组对hs-CRP的影响的Meta分析

2.4 发表偏倚 对入组的所有研究进行偏倚风险分析，漏斗图呈倒置漏斗状，两侧大致对称，提示存在发表偏倚的可能性很小（图13），并可接受。

图13 基于CIN发生率的漏斗图

3 讨论

3.1 有效性分析 随着冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发病率的逐年上升，冠状动脉介入术在临床上得到了广泛的应用，因此CIN的发病率也逐步提高，成为急性肾功能衰竭的第三位因素，它可增加急性心脏不良事件、出血等严重并发症的几率，并增加死亡率[8]。Khanal等[9]在一项回顾性研究中发现，提前连续性给予他汀类药物治疗PCI手术的患者可显著降低CIN的发生率。Patti等[10]前瞻性研究显示，长期他汀类药物治疗对CIN具有明显的预防作用。目前大规模随机对照试验和荟萃分析表明，他汀类药物对冠状动脉介入术后CIN有预防作用[9,11]。大量前瞻性试验已证实，CIN的临床危险因素主要有高龄、肾功能不全、糖尿病、严重充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心源性休克及肾移植等[12]。与中青年患者相比，老年患者由于基础疾病多，常存在血流动力学不稳定及合并其他脏器功能不全等因素，因此CIN的发病率更高[13]。对老年患者而言，强化他汀治疗是否能够对CIN有明确的预防作用还存在争议。本研究表明，与对照组相比，强化他汀治疗能够显著降低老年患者CIN的发生率。

关于CIN的发生机制目前尚不明确，现在观点认为CIN的发生是多种因素累积所致，包括肾脏血流动力学变化[14]、氧化应激损伤[15]及免疫、炎症反应因素[16]。他汀类药物是冠心病患者常规服用的药物，不仅可降低内源性胆固醇及血浆低密度脂蛋白水平，还具有抗氧化、免疫调节、改善内皮功能。CIN发病机制中最重要的是肾脏缺血，而他汀类药物可以下调血管紧张素受体的表达，减少内皮素合成，从而减少肾脏血液局部灌注不足，保护肾脏功能；同时他汀能增加一氧化氮的合成，减少氧自由基，从而改善内皮细胞功能，促进肾脏功能恢复[17]。研究显示，PCI患者术前使用他汀治疗可使CIN发生率降低90%[10]。

BUN、Scr是反映造影剂肾病时肾功能损害的经典指标。本次Meta分析对BUN的分析可得出，在运用短期强化他汀治疗后，BUN的水平有改善，存在异质性，异质性可能是由于合并其他疾病导致。本次Meta分析收录的研究中CIN的定义有所不同，但均描述了冠状动脉介入术后Scr水平的升高。本Meta分析结果表明Scr水平经过短期强化他汀干预后较基线水平有明显改善，且入选研究存在异质性，该结果存在异质性的原因可能与入选患者基础Scr水平不一致有关。同时，部分收录的研究中CIN定义同时也包括了Ccr水平的降低。本Meta分析结果表明Ccr水平经过短期强化他汀干预后较基线水平有明显改善，且不存在异质性。

Scr是CIN的诊断标准，但Scr对早期肾损害并不敏感。Rickli等[18]研究显示，与Scr相比，血Cys C比Scr可更早、更准确地反映造影剂肾毒性程度。Cys C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，是有核细胞产生的一种低分子量非糖基化碱性蛋白。人体中肾脏是清除血循环中Cys C的唯一器官，Cys C可自由通过肾小球滤过膜并且不被肾小管重吸收，不受年龄、性别、炎症反应、肌肉活动、饮食摄入等影响，因此是一种反映e-GFR变化的理想内源性标志物[19]。本次Meta分析中有3篇文章评价了冠状动脉介入术后Cys C的变化，Meta分析结果表明，在接受短期强化他汀治疗的老年患者中，Cys C的水平有明显改善，且入选存在异质性，可能是由于入选患者冠状动脉介入术前肾功能水平不一致有关。因此在短期住院患者中，建议采用血Cys C来监测肾功能，便于发现早期冠状动脉介入术后肾损害。

CIN的发病与炎症有关，而hs-CRP是反映机体炎症状态较敏感的非特异性指标。Liu等[20]研究表明，术前血浆高水平hs-CRP（≥3.0 mg/L）可独立预测PCI术后CIN的发生，还与冠心病患者近期死亡密切相关。Patti等[1]发现PCI治疗前12 h给以80 mg阿托伐他汀治疗，不仅术后血浆hs-CRP水平显著降低，术后CIN的发生率也显著降低。本次Meta分析中有3篇文章评价了冠状动脉介入术后hs-CRP的变化，Meta分析结果表明他汀可显著降低介入术后hs-CRP的水平，通过减轻炎症反应来减少CIN的发生。

瑞舒伐他汀是一种亲水性他汀类，起效迅速，且与其它他汀类药物相比，可更有效的降低低密度脂蛋白，且不增加并发症，对合并肾功能不全的患者可发挥肾功能保护作用[21]。与阿托伐他汀相比，有更长血浆半衰期和抗炎作用[22]。但是本次Meta分析发现瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在减少老年患者冠状动脉介入术后CIN的发生率的效果上类似。本结果与最近阿托伐他汀和瑞舒伐他汀头对头的随机对照试验结果相似[23,24]。考虑到瑞舒伐他汀和阿托伐他汀不同药理特点，因此，未来的研究需要更多的大型头对头实验来比较亲水性和亲油性他汀类药物，以确定他们是否对减少的CIN风险有不同的功效。

3.2 局限性分析 本系统评价尚存在以下不足，有待进一步研究和完善：①试验所入选的他汀剂量、给药方案有差别，可能会造成CIN发病率的差异；②所选取的研究所使用的造影剂类别包括低渗对比剂和等渗对比剂、剂量按各自说明书使用，亦可能会造成CIN发病率的差异；③各项临床研究入组成员基础肾脏指标具有一定差异，所致ClN的发病率会有偏差；④虽然采用了广泛的检索策略，在当前研究中无显著异质性，但由于仅收集到公开出版发表的研究数据，因而不排除潜在的发表偏倚。

综上所述，当前证据显示，与小剂量/安慰剂/空白对照相比，强化他汀治疗能够明显降低老年患者冠状动脉介入术后CIN的发生率。亚组分析表明，不论术前是否合并肾功能不全或糖尿病，他汀具有明显降低老年患者冠状动脉介入术后CIN发病率的效果。对于肾功能的保护作用，术前使用他汀治疗可产生明显的保护作用。我们还发现，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对老年患者CIN发病率有类似的预防效果。由于受到纳入研究质量的限制，本研究结果还需更多设计严谨标准一致的大样本，多中心RCT研究。在后续研究中，应更加注重不同种类他汀以及不同剂量他汀对老年患者CIN的预防效果，以为临床决策提供更多证据。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

The effects of strength statins in the prevention of contrast induced nephropathy after percutaneous coronary intervention or coronary angiography in the elder patients: a meta-analysis

LI Kai-yong*, CAO Ye-xuan, ZHANG Shi-qin, LIU Zi-ming, DING Shi-lan-ying, WAN Jing.*Department of Cardiology, Zhongnan hospital of Wuhan university, Wuhan 430071, China.

WAN Jing; E-mail: wanjing320@aliyun.com

Objective To evaluate the effectiveness of statin therapy in the prevention of contrast-induced nephropathy (CIN) in elderly patients after percutaneous coronary intervention. Methods The Cochrane library, PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang Data, VIP and CBM were searched for randomized controlled trials (RCTs) about the use of statins to prevent the occurrence of CIN in elderly patients after PCI from inception to February 2015. RCT screening, data extraction and quality evaluation were performed independently by three investigators according to the inclusion exclusion criteria. Meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. Results A total of 13 RCTs and 2722 patients were included. Meta-analysis showed a significant reduction in the incidence of CIN after intensive statin therapy among elder patients (RR=0.41, 95%CI: 0.32～0.53, P＜0.00001). Subgroup analysis showed that intensive statin therapy significantly improved the incidence of CIN in patients with diabetes mellitus (RR=0.38, P=0.002) and renal insufficiency (RR=0.44, P＜0.00001), the level of BUN decreased (MD=-0.80, 95%CI: -1.28～0.32, P＜0.0001), the level of Scr decreased (MD=-8.10, 95%CI: -11.06 ～ -5.13, P ＜0.00001) (MD= -0.15, 95%CI: -0.19～-0.11, P＜0.00001), the level of CysC decreased (MD=5.88, 95%CI: 2.67-9.09, P=0.0003), hs-CRP increased (MD=-2.66, 95%CI:-3.46～1.86, P＜0.00001). Conclusion Intensive statin therapy can reduce the incidence of CIN in elderly patients after percutaneous coronary intervention, protect renal function, and significantly reduce the inflammatory response. The role of rosuvastatin and atorvastatin in the prevention of CIN incidence in elderly patients is similar.

Statins; Percutaneous coronary intervention; Contrast induced nephropathy

R816.2

A

1674-4055(2017)05-0539-06

1430071 武汉,武汉大学中南医院心内科

万静,E-mail:wanjing320@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.07