姜峰波，林新铎，贾佳，徐祥雷，刘冰

• 循证理论与实践·论著 •

曲美他嗪联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的Meta分析

姜峰波1，林新铎2，贾佳1，徐祥雷1，刘冰3

目的 评价曲美他嗪联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的临床疗效。方法 计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、VIP和万方数据库等电子数据库，查找所有曲美他嗪联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2016 年3月31日，同时手检纳入文献的参考文献。由2名评价员按照纳入和排除标准独立选择文献并提取资料，交叉核对并进行方法学质量评估，应用RevMan5.2软件对所提取的数据进行Meta评价。结果 共纳入8个研究，915例患者。Meta分析结果显示：与对照组相比12导联中ST段下降的导联数（NST）显著降低（WMD=-0.59，95%CI：-0.74～-0.44）、ST段压低数值总和（∑ST）明显降低（WMD=-0.42，95%CI：-0.54～-0.29）、心绞痛发作次数显著降低（WMD=-0.5，95%CI：-0.83～-0.17）及心绞痛持续时间明显降低（WMD=-1.47，95%CI：-1.67～-1.26）、临床疗效显著改善（RR=1.25，95%CI：1.18～1.33），其差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。结论 现有证据表明曲美他嗪和麝香保心丸具有协同作用，能够明显提高疗效，临床应用价值高，是一种治疗不稳定型心绞痛治疗方案的良好选择。

曲美他嗪；麝香保心丸；不稳定型心绞痛；Meta分析

不稳定型心绞痛属于临床中常见的一种心绞痛类型，其处在稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间，极易转变成急性心肌梗死，且发病急骤，病情复杂性高，具有较高的致残率与致死率，严重威胁患者生命安全[1]。有资料表明，近年来我国不稳定型心绞痛的发病率呈逐年增高趋势[2]。目前临床上主要使用药物进行治疗，包括β-受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂、降脂药物及抗血小板药物等。但随着中西医结合的不断发展，临床上治疗不稳定型心绞痛时不断融入中西医结合治疗的方式。麝香保心丸是一种中成药，主要由麝香、苏合香、人参提取物、冰片、牛黄、蟾酥、肉桂等配伍组成，有促进血管内皮再生、稳定斑块及减少炎症的作用，广泛用于治疗心肌缺血引起的胸闷、心绞痛及心肌梗死等[3]。曲美他嗪能维持缺血或缺氧心肌细胞的能量代谢，避免胞内ATP水平下降，保证心肌细胞离子泵的正常功能和钠钾离子跨膜运动，增加心肌细胞氧的利用率，改善心脏功能，延缓运动时发生心肌缺血的时间[4]。本研究拟通过对曲美他嗪联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的临床随机对照试验进行Meta分析，为临床上不稳定型心绞痛的中西医结合治疗提供可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 关于曲美他嗪联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的RCT，且随访时间大于4周；无论是否采用盲法或隐藏；语种限中英文。1.1.2 研究对象 临床诊断为不稳定型心绞痛的患者，均符合中华医学会心血管病学分会《不稳定心绞痛诊断和治疗建议》中不稳定型心绞痛临床诊断标准[5]，并排除具有严重肝肾功能不全、急性心肌梗死、病毒性心肌炎、精神疾病以及相关药物过敏等患者。

1.1.3 干预及对照措施 对照组患者给予不稳定心绞痛常规治疗及对应护理，观察组在对照组治疗的基础上增加服用曲美他嗪和麝香保心丸。

1.1.4 结局指标 ①临床疗效；②心绞痛发作次数；③心绞痛持续时间；④12导联中ST段下降的导联数（NST）；⑤ST段压低数值总和（∑ST）。临床疗效：显效：经治疗后患者心绞痛症状及临床体征基本消失或发作频率降低80%以上；有效：经治疗后患者发作频率减少50% ～80%；无效：患者经治疗后未达到上述有效标准甚至加重。

1.1.5 排除标准 排除标准为：①非临床随机对照试验；②未设对照组或对照组未给出观察指标的试验；③观察组除接受曲美他嗪和麝香保心丸治疗外还接受了对照组未使用的其它治疗方法；④有曲美他嗪、麝香保心丸禁忌证或不能耐受治疗者；⑤纳入的研究资料不全；⑥已经重复发表的文献及未提供原始数据的文献。

1.2 文献检索 检索Cochrane Library、PubMed、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、VIP和万方数据库等电子数据库，筛选中、英文文献及其参考文献，检索时间为建库至2016年3月31日。中文检索词为：“曲美他嗪”、“麝香保心丸”、“不稳定型心绞痛”、“随机”、“随机对照试验”；英文检索词： “Trimetazidine”、“Shexiang Baoxin Wan”、“Unstable Angina Pectoris”、“Random”、“Random Controlled Trials”、“RCT”，并同时检索近年国内外不稳定型心绞痛学术会议论文集。

1.3 文献筛选和资料提取 2名评价员根据事先设计好的表格独立进行原始文献筛选并提取所有符合条件的资料，以讨论方式解决评价员之间的分歧。资料提取包括基线情况、干预措施特点和疗效评价指标等，当上述任何信息不清楚时，试图联系原始作者让他提供更加详细的信息。

1.4 质量评价 2名评价员根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[6]对每个纳入的研究进行偏倚风险评估，并且通过请教专家或讨论解决分歧。评价内容：①是否产生随机序列；②是否分配隐蔽；③是否对研究者和受试者施盲；④研究结果是否进行盲法评价；⑤结果数据是否完整；⑥是否避免选择性结果报告；⑦是否避免造成偏倚风险的其它问题。

1.5 统计分析 采用Review Manager 5.2软件进行Meta分析，对于计数资料以相对危险度（RR）为效应量进行评估；对于计量资料以加权均数差（WMD）为效应量进行评估。各效应量以95%可信区间（CI）表示。应用χ2检验分析统计学异质性，若P＞0.1，I2＜50%认为多个同类研究具有同质性，可应用固定效应模型进行分析；若P≤0.1，I2≥50%则认为各研究间存在异质性，分析异质性产生的原因并进行亚组分析，若找不出异质性来源，则采用随机效应模型进行分析。应用绘制漏斗图的方法观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 以上述关键词从电子数据库和其它途径共搜索出593篇文献，通过限定RCT排除496篇关于基础研究、综述、系统评价和非随机对照试验，阅读余下的97篇文献的题目和摘要排除72篇，然后对余下25篇文献进行全文阅读，按纳入和排除标准共纳入8项研究（图1）。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的一般特征及质量评价 按照纳入标准，本试验共纳入8个RCT[7-14]，包括915例患者，其中观察组460例，对照组455例，平均年龄61.2岁，女性占44.2%，两组患者在年龄、性别及病程方面比较差异均无统计学意义（P ＜0.05），具有可比性。对照组患者给予常规治疗及对应护理，观察组在对照组治疗的基础上增加服用曲美他嗪和麝香保心丸。8项研究结局指标都包含临床疗效，4项研究[7,8,10,14]结局指标包含NST和∑ST；3项研究[9-11]结局指标包含心绞痛发作次数及持续时间（各研究一般情况见表1）。8项研究均为RCT且研究质量均为B级，其中1项研究[9]详细描述了随机分配方法，但所有研究均未提及是否采用盲法及分配隐藏。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对临床疗效改善的比较 纳入的8项研究[7-14]均报道了临床疗效，因各研究间存在同质性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效显著优于对照组（RR=1.25，95%CI：1.18～1.33，P ＜0.01），差异具有统计学意义，漏斗图左右分布不对称，提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关（图2～3）。

2.3.2 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对NST的影响 纳入的文献中有4篇文献[7,8,10,14]报道曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对∑ST的影响，因各研究间存在同质性（I2=0%，P=0.90），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效显著优于对照组（WMD=-0.59，95%CI：-0.74～-0.44，P ＜0.01），差异具有统计学意义（图4）。因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

2.3.3 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对∑ST的影响 纳入的文献中有4篇文献[7,8,10,14]报道曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对∑ST的影响，各研究间存在异质性（I2=92%，P＜0.01），剔除可能引起异质性的研究后，异质性消失（I2=0%，P=0.99），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示麝香保心联合曲美他嗪治疗组临床疗效显著优于对照组（WMD=-0.42，95%CI：-0.54～-0.29，P＜0.01），其差异具有统计学意义（图5）。因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

表1 纳入研究的一般情况

图2 临床疗效改善情况

图3 临床疗效改善情况的漏斗图

图4 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对NST的影响

2.3.4 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对心绞痛发作次数的影响 纳入的文献中有3篇文献[9-11]报道曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对心绞痛发作次数的影响，因各研究间存在异质性（I2=91%，P ＜0.01），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示麝香保心联合曲美他嗪治疗组临床疗效显著优于对照组，其差异有统计学意义（WMD=-0.5，95%CI：-0.83～-0.17，P＜0.01）（图6），因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

2.3.5 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对心绞痛持续时间的影响 纳入文献中有3篇文献[9-11]报道曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对心绞痛持续时间的影响，因各研究间存在同质性（I2=0%，P=0.81），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果示曲美他嗪联合麝香保心丸组临床疗效显著优于对照组（WMD=-1.47，95% CI：-1.67～-1.26，P＜0.01），差异具有统计学意义（图7），因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。

图5 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对∑ST的影响

图6 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对心绞痛发作次数的影响

图7 曲美他嗪联合麝香保心丸治疗对心绞痛持续时间的影响

3 讨论

本次Meta分析尚存在许多不足，有待于进一步完善：①对于心绞痛发作次数和持续时间，只有3项研究提示曲美他嗪联合麝香保心丸可以改善心绞痛发作次数和持续时间；②本研究检索后所纳入的8篇文献均为国内文献，0篇英文文献，国内临床证据等级较低，影响研究结果的外推性；③所纳入的研究随访时间偏短，样本量较小，缺乏高质量、大样本、标准化、多中心的随机对照试验；④所纳入的研究对于分组只提到随机二字，大多数研究未详细地阐述样本分配的具体方法，因此可见漏斗图左右分布不对称，说明纳入的研究存在发表偏倚。

不稳定型心绞痛属于急性冠状动脉综合征的一种，其由于冠状动脉内不稳定粥样斑块破裂，血小板聚集刺激冠状动脉痉挛，造成管腔不完全阻塞，若无法得到及时合理治疗，患者就有可能出现急性心肌梗死现象[15,16]。因此，增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量是治疗不稳定性心绞痛的基本原则[17]，本次Meta分析结果显示，冠心病不稳定型心绞痛患者治疗过程中加用麝香保心丸和曲美他嗪，能有效改善心脏供血，增加心肌细胞活力，降低复发率，显著提高临床疗效，降低NST、∑ST、心绞痛发作次数及持续时间。

综上所述，曲美他嗪联合麝香保心丸治疗不稳定型心绞痛的临床效果较目前常规冠心病心绞痛药物治疗显着，无明显不良反应，患者耐受性好，值得在临床上推广应用。但由于本次Meta分析纳入的临床随机对照研究的文献数量及样本量均较小，总体研究质量等级较低，远期预后尚缺乏有力证据，使得结论的论证强度受到一定限制。因此，需要更多设计合理的随机对照试验，特别是按照CONSORT标准[18]设计的大样本多中心长期的双盲临床随机对照试验来验证其临床疗效与安全性，以期获得最佳循证证据更好地指导临床实践。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

Meta - analysis of trimexazine combined with Shexiang Baoxin pills in the treatment of unstable angina pectoris

JIANG Feng-bo*, LIN Xin-duo, JIA Jia, XU Xiang-lei, LIU Bing.*Postgraduate Training Base of Hubei University of Medicine, Jinzhou Medical University. Shiyan, 442000, China.

LIU Bing, E-mail: sy-lb@126.com

Objective To objectively evaluate the efficacy of trimetazidine combined with Shexiang Baoxin Wan in treating unstable angina pectoris. Methods randomized controlled trials (RCTs) of all tricamazepine combined with Shexiang Baoxin Wan in treating unstable angina pectoris were searched in databases as Cochrane Library, PubMed, Embase, PEDro, NTIS, CNKI, VIP Database and WanFang Database until March 31, 2016, while manually retrieving references of enrolled articles. Two reviewers selected the literature independently according to the inclusion and exclusion criteria, extracted the data, crossed and conducted the methodological quality assessment, and used RevMan5.2 software to evaluate the extracted data. Results Eight studies involving 915 patients were included. The results of meta-analyses showed that compared with the control group, NST (WMD= -0.59, 95%CI: -0.74 ～ -0.44), ∑ST (WMD=-0.42, 95%CI: -0.54 ～ -0.29), frequency (WMD=-0.5, 95%CI: -0.83 ～ -0.17) and duration (WMD=-1.47, 95%CI: -1.67 ～ -1.26) of angina attack, clinical curative efficacy (RR= 1.25, 95%CI: 1.18 to 1.33) were significantly improved, and the differences were statistically significant (P＜0.05). Conclusion The available evidence suggested trimetazidine and Shexiang Baoxin Wan have synergistic effects, can significantly improve the efficacy of high clinical value, is a treatment of unstable angina treatment program a good choice.

Trimetazidine；Shexiang Baoxin Wan；Unstable angina pectoris；Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055(2017)05-0528-04

湖北省哲学与社会科学重点项目(16ZD028);湖北省卫生计生科研项目(WJ2015HB041)

1442000 十堰,锦州医科大学湖北医药学院研究生培养基地;2430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科;3442000 十堰,湖北医药学院卫生管理与卫生事业发展研究中心

刘冰,E-mail:sy-lb@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.05