代谢手术治疗代谢综合征

2017-06-19周训美祝之明

实用老年医学 2017年6期

周训美祝之明

代谢手术治疗代谢综合征

周训美祝之明

随着社会经济的发展和老龄化的到来,肥胖、高血压、糖尿病及血脂紊乱等代谢性疾病越来越流行,且这些疾病易聚集存在,形成代谢综合征,严重危害人类健康,也给常规药物治疗带来新的挑战。针对这一复杂的重大慢病,近年来临床探索应用代谢手术治疗代谢综合征取得了较好的疗效,研究证实代谢手术可有效控制或完全缓解肥胖型2型糖尿病(T2DM),国际糖尿病联盟也因此制定了新的代谢手术治疗指南,该手术为代谢综合征的治疗提供了一种有效的新措施,并逐渐获得临床认可。本文系统综述了代谢综合征流行病学、治疗现状,以及代谢手术对代谢综合征的治疗作用。

1 代谢综合征流行病学

代谢综合征是以合并多种心血管危险因素为特征的代谢紊乱症候群。2009年国际糖尿病联盟(IDF)、美国心脏联合会(AHA)、美国国家心、肺及血液研究所(NHLBI)等多家组织联合发表了代谢综合征诊断的诊断标准,包括了甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或已经开始调脂治疗,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L或者<1.3 mmol/L已调脂治疗,腹型肥胖(腰围男性≥90 cm,女性≥80 cm),高血压(血压≥130/85 mmHg或已降压治疗),糖耐量受损(空腹血糖≥5.6 mmol/L或降糖治疗者),五项满足其中三项。我国由CDS提出了中国的诊断标准。

使用不同的诊断标准,各地代谢综合征的患病率有所不同。美国2003～2012年代谢综合征的总患病率为33%,女性患病率显著高于男性。患病率随年龄增大而增加[1]。欧洲代谢综合征患病率为27.6%～42.3%。一项涉及51个亚太国家的荟萃分析发现,各个国家的代谢综合征患病率有很大的不同,菲律宾的一项全国性调查显示患病率仅有11.9%,而巴基斯坦的一项研究提示患病率达49%。大多数研究显示城市居民、女性患病率更高。研究还发现中国、韩国、中国台湾三个地区代谢综合征患病率呈上升的趋势[2]。我国代谢综合征患病率在10%～26.4%[3-4],最近的研究显示,我国2010～2012年成年人代谢综合征患病率为11%[5]。代谢综合征的冠心病和脑卒中的发病危险增加2倍,全因死亡风险增加1.58倍,心血管死亡风险增加2.4倍[6]。

2 代谢手术治疗代谢综合征

目前代谢综合征的治疗主要以改变生活方式、控制体质量同时适时给予降糖、调脂、降压治疗。生活方式干预包括减少热量、脂肪、碳水化合物、油盐摄入,戒烟、少饮酒、增加体力活动。药物治疗目前临床更多的是针对代谢综合征的不同组成分别予以治疗。目前尚无某种药物可同时改善代谢综合征的多个方面,治疗主要针对代谢综合征组分来制定个体化的方案。对生活方式干预和药物治疗无效者可考虑代谢手术治疗。

2.1 代谢手术的发展代谢手术也叫胃肠道手术,来源于肥胖病人的减重手术。1954年明尼苏达大学的Kremen教授首次介绍了空回肠短路手术可以减少营养物质的吸收,达到减重的目的。1995年,Pories首次报道了胃旁路手术可长期控制体重和血糖。随着上世纪80年代腹腔镜引入到代谢手术中,以及越来越多的研究对减重、降糖效果的证实,代谢性手术得到了长足的发展。2009年美国糖尿病学会在T2DM治疗指南中正式将手术列为肥胖症合并T2DM的治疗措施之一;2011年, IDF正式推荐代谢外科手术可作为肥胖症合并T2DM的治疗方法。2016年Diabetes Care发表了全球首部关于代谢手术治疗T2DM的声明,提出药物结合手术治疗是最佳治疗T2DM的方案。

代谢手术发展至今术式分为3种:(1)限制性手术:如腹腔镜可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB)、腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG)等。(2)吸收不良性手术:如胆胰分流术+十二指肠转位术(biliopancreatic diversion with duodenal switch,BPD-DS)、胆胰分流术(biliopancreatic diversion,BPD)等。(3)限制+吸收不良性复合手术:如胃转流手术(roux-en-Y gastric bypass,RYGB)、十二指肠-空肠旁路术(duodenal-jejunal bypass,DJB)等。目前最常用的是袖状胃切除术(SG)和RYGB。SG操作简单、并发症少、减重效果好,并且在实施该手术后若再变胖,可再次施行其他术式。主要用于肥胖,以减重为主要手术目的，对术后营养状况要求高如青少年、近期有怀孕需求的人群。RYGB是代谢手术的标准术式,其降糖、降脂、降压等作用已经得到了明确的临床研究支持,但其改变消化道的结构,具有不可逆性,术后胃肠道反应稍多,可出现营养不良。主要用于肥胖合并糖尿病的病人。

研究表明代谢手术可改善代谢综合征,其中RYGB更优于SG[7-10]。美国克利弗兰临床研究中心将150名肥胖的T2DM病人随机分为药物治疗组、药物联合RYGB组、药物联合SG组,对照每组病人术后1年、3年、5年的血糖、体质量指数、血脂等,研究显示代谢手术较药物治疗能更好地控制代谢综合征,减少心血管、肾脏并发症,改善病人生活质量。Yu等[11]研究表明,对中国人群而言,代谢手术可减少肥胖的T2DM病人代谢综合征的发病率。对2010～2015年我科与我院胃肠外科联合进行代谢手术治疗的T2DM进行随访研究发现代谢手术可减轻体质量、控制血糖、降低血压、调整血脂[12-14]。

2.2 代谢手术的减重作用目前研究表明各种代谢手术术式均能降低体质量,LAGB在降低体质量方面效果最弱[8]。Buchwald等[15]的荟萃分析提示各种术式平均降低超重体质量的百分比为:LAGB达47%,RYGB达62%,BPD达79%,SG与BPD相当。SG和RYGB体质量下降最明显的时候出现在术后1～2年,LAGB多在术后2～3年,但随着时间的推移,均有复胖的可能。Schauer等[9]研究表明术后5年RYGB体质量下降达23%,SG达19%,优于药物治疗的5%。RYGB、BPD等容量限制性手术术后的胃容量减少、营养吸收不良可使病人体质量下降,尤以BPD最为明显。肥胖病人通过胃减容手术减重可以升高脂联素,从而减轻体质量。RYGB在短期内就可降糖、减轻体质量,同时可减少肥胖相关药物的使用[16]。

2.3 代谢手术的降压作用代谢手术可降低血压,以降低收缩压为主[17]。Puzziferri等[18]回顾了1946～2014年发表的涉及7971名肥胖(BMI≥35)行代谢手术的病人、术后随访时间超过2年的29个研究，结果表明,RYGB术后高血压缓解(未服药情况下血压小于140/90 mmHg)率达到38.2%,LAGB达17.4%。一项涉及到31项前瞻性研究和26项回顾性研究的荟萃分析表明[19],在纳入的1990～2013年间接受减重手术前已患高血压病人中,32628例术后高血压缓解,缓解率为63.7%,而24 902例病人达到高血压完全缓解。对比研究不同代谢手术的短期和长期降压作用结果显示[20],胃转流术后2年降低收缩压12.1 mmHg,降低舒张压7.3 mmHg,在术后10年分别为5.1 mmHg和5.6 mmHg,与对照组相比有显著降压效果。垂直捆绑胃成形术后2年和10年也有降压趋势,但降压幅度显著小于胃转流术(术后2年降低收缩压6.2 mmHg、降低舒张压4.6 mmHg,术后10年分别为0.9 mmHg和2.1 mmHg)。在服用降压药物病人比例方面,术后2年胃转流术组(27%)和垂直捆绑胃成形术组(31%)都显著低于对照组(43%),术后10年胃转流术组(35%)显著低于垂直捆绑胃成形术组(45%)和对照组(53%)。我中心的研究发现,RYGB能够有效降低T2DM合并高血压病人术后血压,且血压下降与体质量、体质量指数、腰围无显著相关性,可使血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平较术前明显升高、血浆DPP-4水平降低,改善血管舒张功能、降低过度激活的中枢和外周交感神经活性。手术使血压降低的机制有减重、降低瘦素和心率、降低交感活性[21]、增强排钠利尿、增加胰岛素敏感性。其他研究涉及到表观遗传、胆汁酸代谢以及胃酸改变对肠道内分泌激素及菌群的影响。但也有一些相反的报道,术后血压并不能下降,在Swedish Obese Subjects(SOS)研究随访8年后观察到血压并无明显的改善[22],类似的研究还有STAMPEDE研究[8-10],对比药物治疗和药物联合手术治疗,观察术后第1年、第3年、第5年,血压也无明显下降,但上述研究均显示术后降压药物的使用种类减少。

2.4 代谢手术的降糖作用 Buchwald 等[15]分析提示RYGB术后糖尿病缓解(术后1年不使用降糖药物,空腹血糖<5.6 mmol/L,糖化血红蛋白<6%)率达40.6%。Ribaric等[23]的荟萃分析显示,术后糖尿病缓解率为63.5%,药物治疗为15.6%。无论是空腹血糖还是糖化血红蛋白,手术治疗控制情况均好于药物治疗。BPD-DS在降糖方面最为显著,可使98.9%的糖尿病达标,其次为RYGB,血糖达标率达到83.7%,LSG达71.6%,LAGB仅有47.9%。减重手术通过在短期内减少胃容积、改善胰岛素抵抗来改善胰岛功能,从而控制糖尿病、减重[24]。所有代谢手术后病人在短期内皆会有极低的热量摄取,1周的极低热量摄取即可达到降低胰岛素抵抗的效果,此后病人体重的下降,对减少腹内脂肪、降低胰岛素抵抗也有长期效果。

2.5 代谢手术的调脂作用目前以代谢手术对血脂的影响为主要终点事件的研究相对较少,但现有的研究表明代谢手术可改善高脂血症。Vest等[25]系统回顾1950～2012年发表的6000个以心血管为研究终点的有关血脂的研究表明,代谢手术后血脂均有改善;胆固醇(TC)从214 mg/dl降至148 mg/dl,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)从115 mg/dl降至90 mg/dl,TG从188 mg/dl降至127 mg/dl,HDL-C从46 mg/dl升至了55 mg/dl。Puzziferri等[18]回顾性分析表明,RYGB术后高脂血症缓解(TC<200 mg/dl,HDL-C>40 mg/dl,LDL-C<160 mg/dl,TG<200 mg/dl)率达到60.4%,LAGB达22.7%。目前对代谢手术改善血脂的机制尚不清楚。

2.6 代谢手术治疗代谢综合征的机制目前代谢手术治疗代谢综合征的假说包括围手术期热量摄入减少、前后肠学说、胆汁酸和肠道菌群改变等。但目前的假说均不能完美解释手术治疗代谢综合征的机制。热量减少学说提出在减重手术后数天,体质量还未明显下降时即出现血糖控制,是因为围手术期热量摄入减少导致的肝脏胰岛素敏感性增加。但不能解释其他消化道手术在围手术期热量摄入减少却不能降糖。前肠、后肠学说即胃转流术后食物不经过前肠、较早到达后肠,从而引起一系列胃肠道激素改变,从而使代谢综合征迅速缓解,但不能解释LAGB和SG在消化道的连续性并未中断的情况下同时可降低血糖。RYGB术后空腹或餐后血清胆汁酸浓度显著升高[26]。胆汁酸可以通过表达于L细胞的TGR5受体调节糖代谢,导致结合状态的GLP-1释放,亦可能诱导来自于回肠细胞的纤维母细胞生长因子19(FGF19)合成与分泌,从而改善胰岛素敏感性,调控葡萄糖代谢[27-28]。肠道菌群有可能跟肥胖的病理有关,RYGB后会使肠道菌群发生改变,从食物获得能量的能力下降;或者产生未知的信号调节能量消耗。总之,代谢手术改善代谢综合征的机制值得进一步研究。

3 小结

代谢综合征较单纯高血压、糖尿病、血脂紊乱、肥胖等疾病更复杂。现有的治疗手段中只有代谢手术可改善所有的危险因素。目前代谢手术治疗代谢综合征的机制尚不明确,揭示代谢手术治疗代谢综合征的机制对有效控制代谢综合征有重要的临床意义。

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