李静 孙静娴 丁林锋 王屹 郭红梅 王小敏

同型半胱氨酸对老年高血压病人认知功能的影响

李静 孙静娴 丁林锋 王屹 郭红梅 王小敏

目的 探讨同型半胱氨酸(Hcy)对老年高血压病人认知功能的影响。 方法 将127例老年高血压病人根据血Hcy水平分为2组:H型高血压组(Hcy≥10 μmol/L)80例,非H型高血压组(Hcy<10 μmol/L)47例,分别测定2组空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白-a、肌酐、尿酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、超敏C反应蛋白、24 h平均血压,所有病人进行MoCA量表评分。 结果 老年H型高血压病人较非H型高血压病人更易出现认知功能障碍(P<0.01),回归分析显示血Hcy(P<0.01)、年龄(P<0.01)是老年高血压病人认知功能障碍的独立危险因素。 结论 老年人H型高血压病人认知功能水平下降,老年高血压病人中血Hcy水平是认知功能障碍的独立危险因素之一。

同型半胱氨酸; 高血压; 认知障碍; 老年人

随着全球人口老龄化,高血压人群不断扩大,与之相关的脑卒中、认知功能障碍发病率也逐年增加,严重影响高血压病人预后。认知功能障碍泛指各种原因导致的认知功能减退,从轻度认知功能减退到痴呆,后者严重影响病人生活质量[1]。流行病学研究显示,老年人血压增高与认知功能减退密切相关。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫的非必需氨基酸,是甲硫氨酸循环的中间代谢产物,人们发现高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)与多种疾病存在密切关系[2]。血浆Hcy的浓度≥10 μmol/L称为HHcy,伴有HHcy的原发性高血压被定义为H型高血压[3]。HHcy和高血压均为认知功能障碍的独立危险因素,叠加后机制变得更为复杂。本研究旨在探讨老年人H型高血压与认知功能的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象 本研究选取2014年12月至2016年3月在我科住院及门诊老年高血压病人127例,男84例,女43例,年龄61～85岁,平均(73.40±7.12)岁。所有病人均符合《中国高血压防治指南》(2010修订版)中高血压诊断标准,并接受规范化降压治疗,治疗后24 h平均血压<140/90 mmHg,排除严重脑梗死、脑出血、严重肝肾功能不全、不能配合问卷等病人。根据血Hcy水平,将病人分为2组,H型高血压组(Hcy≥10 μmol/L)80例,男57例,女23例,平均(73.81±7.12)岁,大专及以上学历45例,合并糖尿病14例,腔隙性脑梗死33例,冠心病19例;非H型高血压组(Hcy<10 μmol/L)47例,男27例,女20例,平均(72.70±7.14)岁,大专及以上学历33例,合并糖尿病12例,腔隙性脑梗死14例,冠心病8例。2组在年龄、性别、教育水平及合并症方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 基本信息采集:病人入院或门诊就诊时采集基本信息,如姓名、年龄、性别、教育水平、身高、体质量、高血压、腔隙性脑梗死、糖尿病、冠心病等病史,根据身高、体质量计算体质量指数(BMI=体质量/身高2)。

1.2.2 认知功能评估:对入选的病人选用蒙特利尔认知评估中文版(Montreal cognitive assessment,MoCA)进行认知功能评估,评估由同一高年资主治医师完成,所有测试均在安静诊室内一次性完成。MoCA量表总分30分,≥26分为认知功能正常,若受教育年限≤12年加1分,得分越高,说明认知功能越好。测试内容包括视空间/执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象能力及定向力。

1.2.3 24 h平均血压监测:采用Mobil-O-Graphy动态血压仪对所有病人进行血压监测,取24 h平均血压值为该病人的收缩压(SBP)及舒张压(DBP)。

1.2.4 血Hcy及生化指标测定:入院或就诊次日清晨抽取空腹静脉血,送至我院检验中心应用全自动生化仪检测Hcy、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂蛋白-a[LP(a)]、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等。

1.2.5 统计学处理:采用SPSS 11.0统计软件包进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验,计数资料组间比较采用卡方检验,多因素分析采用非条件Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2组病人的BMI、ALT、AST、FBG、UA、TG、TC、LDL-C、LP(a)、hs-CRP、SBP及DBP水平比较,差异无统计学意义。H型高血压组血Cr水平高于非H型高血压组(P<0.05),血HDL-C水平低于非H型高血压组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组病人MoCA评分比较 H型高血压组认知功能障碍71例,正常9例,非H型高血压组认知功能障碍24例,正常23例,2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。H型高血压组视空间/执行功能(P<0.01)、注意力(P<0.05)、语言(P<0.01)、记忆(P<0.01)及总分评分(P<0.01)均低于非H型高血压组。见表2。

2.3 认知功能障碍危险因素分析 以是否出现认知功能障碍为因变量,将所有病例年龄、性别、BMI、受教育水平、糖尿病史、腔隙性脑梗死史、冠心病史、Hcy、Cr、TG、TC、HDL、LDL等作为自变量,引入Logistic回归模型进行非条件Logistic回归分析,显示血Hcy(OR=1.51,95%CI:1.13～2.02,P<0.01)、年龄(OR=1.16,95%CI: 1.05～1.29,P<0.01)是老年高血压病人认知功能障碍的独立危险因素。

表1 2组病人BMI、生化指标及血压的比较

注: 与非H型高血压组比较,*P<0.05

表2 2组MoCA认知功能评分比较

注:与非H型高血压组比较,*P<0.05,**P<0.01

3 讨论

随着老年人平均收缩压增高,认知功能逐渐减退[4]。Tzourio等[5]证明了老年人高血压与认知功能的相关性,该研究纳入了1373例59～71岁的老年人,认知功能损害根据MMSE分数较4年前下降≥4分来确定,研究发现有高血压病史的老年人4年后认知功能下降的风险是无高血压病史老年人的2.8倍,显示高血压与认知功能下降有关,并发现高血压病人在相对较短的时间内就可出现认知功能损害。

Hcy是蛋氨酸代谢过程的中间产物,是由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸,在体内不能合成,其代谢的主要器官为肝脏和肾脏。多种因素影响下,Hcy的生成与代谢失去平衡,导致血浆中Hcy水平升高[6]。目前认为HHcy可能通过以下途径引起认知功能损害[7]:(1)HHcy损伤血管内皮、损害小血管功能,从而导致脑灌注不足并增加痴呆的风险。Hcy可激活tau蛋白Cdk5,从而介导短暂性脑缺血,损害内皮功能,引起认知功能损害。(2)目前认为tau蛋白有80多个磷酸化位点,其中与痴呆相关的磷酸化位点为Cdk5,HHcy激活Cdk5使tau蛋白磷酸化,从而介导短暂性脑缺血、大脑局部萎缩等,影响认知功能。(3)HHcy抑制S-腺苷高半胱氨酸(SAH)分解而使其水平升高,减慢脑组织甲基化过程,使神经元对损害和凋亡更加敏感。(4)HHcy阻碍DNA甲基化,增加淀粉样蛋白基因表达,使得β-淀粉样蛋白(Aβ)形成增加,增加其神经毒性。(5)抑制蛋白磷酸酶-2A(protein phosphatase-2A,PP2A)是磷酸化tau蛋白脱磷酸化中的重要酶。HHcy使得PP2A活性变低,tau蛋白脱磷酸减少,tau蛋白积聚,神经纤维缠结沉积,从而导致局部脑萎缩,诱发认知功能损害。(6)HHcy抑制磷酸酰乙醇胺甲基转移酶(PEMT),降低ω-3脂肪酸水平,从而损伤突触功能,进而引起认知功能损害。

HHcy与高血压同为心脑血管疾病的危险因素,H型高血压为两者的叠加,使得其对心脑血管疾病的致病机制变得更复杂,也使得临床表现更加复杂多样。既往关于H型高血压对神经系统疾病的研究多集中在对脑卒中的影响。本研究旨在探讨老年人H型高血压对认知功能的影响。多数研究中认知功能评分多采用操作简便的MMSE量表。本研究选择MoCA评分量表,主要考虑我院就诊人群以知识分子为主,教育水平较高,较MMSE评分量表更易从就诊人群中识别轻度认知功能障碍[9],从而提高检测的敏感性,增加研究准确性。本研究表明,老年病人中,H型高血压更易合并认知功能障碍,且MoCA评分较非H型高血压组偏低,其主要表现为视空间/执行功能、注意力、语言、记忆方面的减退。张福娟等[10]研究表明,与单纯高血压组比较,H 型高血压组病人发生认知功能障碍的病例数明显增多,认知功能明显减退,与本研究结果一致。目前,国外的流行病学研究发现HHcy与认知功能减退有关,主要影响三方面:认知速度、情景记忆、执行功能(通过计算机评估试验及执行功能试验评价认知功能)[11]。本研究采用量表与之不同,故具体表述不同。本研究Logistic回归结果显示老年高血压病人中血Hcy水平是认知功能障碍的独立危险因素之一,提示老年高血压病人中血Hcy与认知功能仍然具有相关性。

本研究发现H型高血压组较非H型高血压组Cr水平升高,与蔡静波等[12]研究一致,其可能原因为:HHcy可致肾血管重构,进而肾小球和肾小管受损,肾小球滤过率和肾血流灌注减少。同时,肾功能损害后也可影响Hcy的排泄,导致HHcy。同时H型高血压组血HDL-C水平较单纯高血压组减低,目前可能的解释为H型高血压组病人更易出现肾功能损害,而肾功能损害影响HDL合成及代谢等[13],尚无确切研究表明血Hcy与HDL存在相关性,有待进一步研究证明。

目前高血压及HHcy这两种危险因素均是可干预的。H型高血压病人除规范化降压治疗外还需降低血Hcy水平,主要有:(1)叶酸与维生素B族:大量研究表明补充叶酸及B族维生素能有效降低血Hcy水平。叶酸能降低血Hcy水平,且治疗效果与遗传因素密切相关,目前临床上应用较多,单独使用维生素B6、B12降低Hcy水平效果欠佳,需与叶酸同时作用才能有效降低Hcy水平[14]。(2)甜菜碱:体内甜菜碱缺乏也是HHcy的主要原因之一,多项研究表明甜菜碱治疗可降低Hcy水平。(3)牛磺酸:研究表明牛磺酸可有效改善HHcy引起的一系列机体损伤[15]。因此我们需早期识别危险因素,改善生活方式,治疗基础疾病,调整用药,及时干预,改善预后。

综上所述,老年人中H型高血压较单纯高血压更易出现认知功能障碍,主要表现为视空间/执行功能、注意力、语言、记忆方面减退。同时血Hcy、年龄分别是老年高血压病人认知功能障碍的独立危险因素。

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Effects of homocysteine on the cognitive function in elderly patients with hypertension

LIJing,SUNJing-xian,DINGLin-feng,WANGYi,GUOHong-mei.

DepartmentofCardiology,JiangsuProvinceOfficialHospital,Nanjing210024,China;WANGXiao-min.DepartmentofClinic,PLAUniversityofScienceandTechnology,Nanjing210009,China

Objective To investigate the cognitive function of the elderly patients with H type hypertension, and to investigate the effects of homocysteine (Hcy) on the cognitive function. Methods 127 elderly patients with hypertension were divided into two groups according to blood Hcy levels, H type hypertension group (n=80, with a level of Hcy≥10 μmol/L) and non-H type hypertension group(n=47,with a level of Hcy<10 μmol/L). The levels of fasting plasma glucose,triglyceride,total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, high density lipoprotein cholesterol,lipoprotein a, creatinine,uric acid, alanine transaminase,aspartate aminotransferase, high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP) and blood pressure were examined at the same time.All patients were assessed by Montreal cognitive assessment(MoCA) to screen cognitive impairment. Results Elderly patients with H type hypertension were more likely to present with cognitive impairment(P<0.01).Logistic regression analysis showed that blood Hcy level (P<0.01),age (P<0.01) were independent risk factors of cognitive impairment in elderly patients with hypertension. Conclusions H type hypertension can influence the cognitive function in elderly.The level of blood Hcy is an independent risk factor of cognitive impairment in elderly patients with hypertension.

homocysteine; H type hypertension; cognitive impairment; aged

210024江苏省南京市,江苏省省级机关医院心内科(李静,孙静娴,丁林辉,王屹,郭红梅);211101江苏省南京市,中国人民解放军理工大学校务部门诊部(王小敏)

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.020

2016-04-26)