谭 赛，方继良，黄世敬，洪 洋，包 岩，张 勇，裴 静，吴 巍，韩 铭，张 磊，孙梦云

（1.中国中医科学院广安门医院中药研发中心，放射科，北京10053；2.北京理工大学生命科学院，北京 100081；3.北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室暨脑与认知科学研究院，北京 100875）

论著

开心解郁方治疗血管性抑郁症脑机制fMRI初步研究

谭 赛1a，方继良1b，黄世敬1a，洪 洋1b，包 岩1b，张 勇2，裴 静3，吴 巍1a，韩 铭1b，张 磊1b，孙梦云1a

目的：通过静息态fMRI观察中药开心解郁方治疗血管性抑郁症（VD）前后患者脑功能的变化，从神经元自发活动初步探究其疗效的脑机制。方法：从临床试验研究中随机选取中药开心解郁方组和西药盐酸氟西汀组各7例行fMRI扫描，采用脑功能成像软件REST处理数据，比较2组在治疗前后全脑低频振幅（ALFF）值、局部一致性（ReHo）值的变化。结果：与基线比较，中药组和西药组在治疗8周后量表汉密尔顿抑郁量表（HAMD）积分均显著下降（P＜0.01）；2组HAMD量表积分组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，2组ALFF值变化的共同脑区主要在左侧前额叶下回，2组ReHo值变化的共同脑区主要在顶叶小叶、颞下回。治疗8周后，与西药组相比，中药组ALFF值降低的脑区有右侧前额叶下回三角部、右侧背外侧前额叶上回、双侧中央前回，ALFF值升高的脑区有右侧颞下回、右侧前楔叶；ReHo值降低的脑区有右侧额中回、左侧中央前回，ReHo值升高的脑区有左侧颞上回、左侧小脑。结论：开心解郁方具有抗抑郁作用，其临床疗效与盐酸氟西汀相当。随着症状的改善，部分抑郁症相关脑区的脑功能也随之改变，这可能是药物抗抑郁疗效脑机制之一；中西药2组治疗前后脑功能发生改变的脑区不一致，推测可能与开心解郁方和盐酸氟西汀治疗VD作用脑机制不同有关。

开心解郁方；抑郁症；脑机理；磁共振成像

血管性抑郁症（vascular depression，VD）是一组 与心脑血管疾病或血管危险因素密切相关的老年期抑郁综合征［1］。流行病学调查［2］显示，50岁以上人群中VD的发病率高达3.4%。该病具有晚发性，常伴各种疾病，发病机制复杂。目前，给予抗抑郁西药是VD的主要治疗手段，但通常该病对此类药物反应性低、耐受性差，且易出现不良反应。相比之下，中医药治疗VD可发挥其整体调节及辨证论治的优势，并在临床取得较好疗效［3］。fMRI研究证实，抑郁症患者存在脑功能异常改变，经抗抑郁治疗后（西药、针灸等）脑功能发生变化，部分脑区与抑郁症状的变化相关［4-6］。中药治疗VD的脑功能研究尚未见相应报道。本试验旨在通过fMRI观察开心解郁方治疗VD前后的脑功能变化，从神经元自发活动探究其疗效的脑机制，为中药抗抑郁研究提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象 从2014年9月至2016年2月广安门医院参与“开心解郁方对VD患者脑功能影响临床研究”试验的患者中随机选取中药组（开心解郁方）和西药组（氟西汀）各7例行fMRI扫描。中药组男3例，女4例；年龄53～74岁，平均（67.57±6.24）岁；受教育水平（9.00±2.45）年。西药组男3例，女4例；年龄56～72岁，平均（66.57±3.78）岁；受教育水平（9.43±2.70）年。2组在性别、年龄、受教育水平上相匹配（P＞0.05）。本研究经中国中医科学院广安门医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合VD的西医诊断标准，中医辨证属元气亏虚、气血郁滞证型；②年龄50～80岁；③合并脑血管病病史，MRI示无脑梗死或脑出血病灶；④最近1个月内未服用抗抑郁类药物；⑤无吸烟、酗酒史；⑥右利手；⑦自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：①患严重神经系统疾病或《美国精神病诊断与统计手册第5版（DSM-5）》中其他精神类疾病；MRI诊断为脑梗死或脑出血者；②有金属假牙或体内有金属者；③妊娠、哺乳期妇女；④恐惧无法配合完成试验者；⑤体格检查、实验室检查不适合参加本研究者。

1.3 试验分组 从参与临床试验研究中的2组患者中分别随机选取7例受试者。中药组：服用开心解郁方（中国中医科学院广安门医院配方颗粒药房），水冲服，日1剂，早晚分服。药物组成：人参6 g、柴胡9 g、茯苓9 g、巴戟天9 g、远志6 g、赤芍9 g、枳实6 g、甘草6 g。西药组：服用百优解（盐酸氟西汀分散片，礼来苏州制药有限公司），1片/d（20 mg/片）。

1.4 方法

1.4.1 临床症状评估 中药组和西药组分别在治疗前及治疗8周后行汉密尔顿抑郁24项量表（24-HAMD）评分。

1.4.2 扫描前准备 检查前受试者或家属签署fMRI知情同意书及MRI检查问卷，并告知其检查所需时间、检查过程等。扫描时患者仰卧，用泡沫垫固定头部，棉球塞住双耳，降低噪音干扰，保持清醒安静，尽量不思考。

1.4.3 仪器与参数 采用Siemens SKYRA 3.0 T MRI系统，标准20通道头颅线圈。扫描序列及参数：①常规MRI扫描包括轴位T2WI、DWI、T1FLAIR、T2FLAIR、矢状位T1FLAIR。②结构像扫描参数：釆用快速梯度回波序列获得轴位T1WI，扫描层数192层，TR/TE 2 530 ms/2.98 ms，翻转角7°，FOV 224 mm× 224 mm，矩阵256×256，层厚1.0 mm，层距0.5 mm。③静息态fMRI采用梯度回波EPI序列，扫描层数43层，TR/TE 2 500 ms/30 ms，翻转角90°，矩阵70×70，FOV 210 mm×210 mm，层厚3.0 mm，无间隔。

1.4.4 预处理 用Matlab行REST静息态数据分析。采用静息态fMRI数据处理助手对获得数据行预处理，包括层间时间矫正，去掉前4个时间点，排除开始扫描阶段机器磁场不稳定及受试者适应时间，采用后140个时间点、头动校正、将旋转移动＜1.5°、平移＜1.5 mm的数据行空间标准化，将配准后的图像以6 mm×6 mm×6 mm全宽半高的高斯核行平滑处理及去线性漂移，带宽为0.01～0.08 Hz时域带通滤波。其中在获取局部一致性（regional hemogeneity，ReHo）值时预处理不做平滑，获取低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）值时预处理不做带通滤波。

1.5 观察指标 ①比较2组组内治疗前及治疗8周后ALFF值、ReHo值差异脑区；②比较2组间在治疗前及治疗8周后ALFF值、ReHo值差异脑区。

1.6 统计学分析 所有数据均采用SPSS 18.0统计软件进行分析。计量资料服从正态分布，且满足方差齐性者采用方差分析，用±s表示。计数资料采用χ2检验。以 P＜0.01为差异有显著统计学意义，P＜0.05为差异有统计学意义。使用SPM8软件，中西药治疗前后ALFF值、ReHo值数据比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，后行Alpha Sim多重比较矫正，P＜0.01、体素簇＞20个体素的脑区为差异有统计学意义的脑区。校正后的数据用Xjview生成结果文件。

2 结果

2.1 2组临床症状比较（表1）①组内比较：经t检验，与基线比较，中药组和西药组在治疗8周后HAMD分数均明显下降（t=6.27，P=0.000；t=10.53，P=0.000）。②组间比较：经t检验，中药组和西药组在治疗8周后组间差异无统计学意义（t=0.589，P=0.567）。

表1 2组临床症状比较

2.2 2组治疗前后ALFF值差异脑区

2.2.1 2组组内ALFF值差异脑区 与治疗前相比，治疗8周后中药组（7例）在左侧前额叶下回眶部（BA11）、左侧顶下小叶（BA40）、右侧顶叶上边缘回（BA40）ALFF值升高；西药组（7例）在右侧后扣带回、右侧额中回、左侧额下回被盖部、左侧前岛叶ALFF值降低（表2，图1，2）。

表2 2组药物治疗前后ALFF值差异脑区

图1 西药治疗后ALFF值变化脑区。图为西药组治疗后与治疗前进行总体比较的合成图，图中红黄色区域表示ALFF值降低脑区（箭头）：左侧前岛叶（图 1a）、左侧额下回被盖部（图1b）、右侧额中回（图1c）、右侧后扣带回（图1d）。颜色越浅，表示激活降低强度越高 图2 中药组治疗后ALFF值变化脑区。图为中药组治疗后与治疗前进行总体比较的合成图，图中红黄色区域表示ALFF值升高脑区（箭头）：左侧前额叶下回眶部（图2a）、右侧顶叶上边缘回（图2b）、左侧顶下小（图2c）叶。颜色越浅，表示激活升高强度越高（L：左；R：右）

2.2.2 2组组间ALFF值比较 治疗前，中药组和西药组不存在ALFF值差异脑区。药物治疗8周后，与西药组相比，中药组ALFF值降低的脑区有右侧背外侧前额叶上回、右侧前额叶下回三角部、双侧中央前回；中药组ALFF值升高的脑区有右侧颞下回、右侧前楔叶（表3，图3）。

2.3 2组治疗前后ReHo值差异脑区

2.3.1 2组组内ReHo值差异脑区 与治疗前比较，治疗8周后中药组在右侧颞下回梭回、左侧顶下小叶、右侧颞中回ReHo值升高，在右侧小脑ReHo值降低；西药组在左侧颞下回梭回、右侧顶下小叶、右侧颞上回后部ReHo值降低（表4，图4，5）。

2.3.2 2组组间ReHo值比较 在治疗前，中药组和西药组不存在ReHo值差异脑区。治疗8周后，与西药组相比，中药组ReHo值降低的脑区有右侧额中回、左侧中央前回；中药组ReHo值升高的脑区有左侧颞上回、左侧小脑（表5，图6）。

表3 治疗后2组组间ALFF值比较

图3 中药组与西药组组间ALFF值差异脑区。图为2组治疗后组间进行总体比较的合成图，图中红黄色区域表示中药组与西药组相比ALFF值降低的脑区（箭头）：右侧前额叶下回三角部（图3a）、右侧中央前回（图3b）、左侧中央前回（图3c）、右侧背外侧前额叶上回（图3d）；蓝绿色区域表示中药组与西药组相比ALFF值升高的脑区（箭头）：右侧颞下回（图3e）、右侧前楔叶（图3f）。颜色越深，表示激活升高或降低强度越高（L：左；R：右）

表4 2组治疗前后ReHo值差异脑区

3 讨论

3.1 临床症状变化改善 开心解郁方是在王永炎院士提出的“虚气留滞”理论基础上，经多年临床经验总结提炼而成，为培元开郁法的代表方剂。课题组前期临床研究发现［7］，开心解郁方治疗VD临床疗效与西酞普兰相当，总有效率为88.57%，具有较好的抗抑郁作用。本试验同样显示，经开心解郁方治疗8周后，HAMD量表积分明显降低，与西药对照组（氟西汀）疗效相当，初步表明，均能改善抑郁状态。

3.2 静息态脑功能成像显示药物干预后的脑效应本研究主要采用ReHo和ALFF分析方法，从神经元自发活动时间同步性及能量强弱的角度探讨开心解郁方抗抑郁疗效的脑功能机制。结果显示，中药组和西药组虽均能改善抑郁状态，但治疗前后脑功能发生改变的区域各有不同。与治疗前相比，中药组治疗8周后脑功能改变区域主要集中在左侧前额叶下回眶部、左侧顶下小叶、右侧小脑、右侧颞叶等脑区，而西药组主要集中在左侧额下回被盖部、右侧顶下小叶、左侧前岛叶、双侧颞叶、右侧后扣带回等脑区。说明中药开心解郁方和西药盐酸氟西汀对脑功能改善的作用靶点不同，提示两者抗抑郁可能存在不同的脑机制。治疗8周后ALFF值和ReHo值组间比较也存在差异脑区，中药组较西药组ALFF值发生变化的脑区主要有右侧前额叶下回三角部、右侧背外侧前额叶上回、双侧中央前回，右侧颞下回、右侧前楔叶等；ReHo值发生变化的脑区有右侧额中回、左侧中央前回、左侧颞上回、左侧小脑等。提示开心解郁方和盐酸氟西汀对大脑神经元自发活动的激活强度不同，推测可能与两者存在不同的抗抑郁脑机制有关。

图4 中药组治疗后ReHo值变化脑区。图为中药组治疗后与治疗前进行总体比较的合成图，图中蓝绿色区域表示中药治疗后ReHo值降低脑区（箭头）：右侧小脑（图 4a）；红黄色区域表示中药治疗后ReHo值升高脑区（箭头）：右侧颞下回梭回（图 4b）、右侧颞中回（图 4c）、左侧顶下小叶（图4d）。颜色越深，表示激活升高或降低强度越高 图5西药组治疗后ReHo值变化脑区。图为西药组治疗后与治疗前进行总体比较的合成图，图中红黄色区域表示西药治疗后ReHo值降低脑区（箭头）：左侧颞下回梭回（图5a）、右侧颞上回后部（图5b）、右侧顶下小叶（图5c）。颜色越浅，表示激活降低强度越高（L：左；R：右）

表5 治疗后中药组与西药组组间ReHo值比较

图6 中药组与西药组组间ReHo值差异脑区。为2组治疗后组间进行总体比较的合成图，图中红黄色区域表示中药组与西药组相比ReHo值降低的脑区（箭头）：右侧额中回（图6a）、左侧中央前回（图6b）；蓝绿色区域表示中药组与西药组相比ReHo值升高的脑区（箭头）：左侧颞上回（图6c）、左侧小脑（图6d）。颜色越深，表示激活升高或降低强度越高（L：左；R：右）

前额叶与认知加工相关，主要负责行为决策和情绪调节［8］，与抑郁症的发生密切相关。抑郁症患者尸体解剖发现：前额叶体积减小，前额叶背侧区及额叶眶部等脑区的皮质厚度存在降低［9-10］。抑郁症患者前额叶不仅存在器质性改变，脑功能也发生改变。研究［11］证实，在悲伤情绪刺激下，抑郁症患者额下回眶部激活显著降低，其激活水平与HAMD总分呈显著负相关。本试验显示，经开心解郁方治疗8周后，VD患者左侧额下回眶部ALFF值显著升高，提示开心解郁方可能通过改善额下回眶部神经元自发活动达到抗抑郁作用。治疗8周后，中药组右侧前额叶下回三角部、右侧背外侧前额叶上回ALFF值低于西药组，提示西药对改善这些脑区神经元自发活动作用更强。

后扣带回及楔前叶是顶叶内层皮层重要区域，两者位置邻近，属于默认网络脑区，与自传体记忆、情绪调节有关。本试验西药组治疗8周后右侧后扣带回ALFF值降低，提示盐酸氟西汀可降低该脑区的神经元自发活动。中药组与西药组比较，右侧楔前叶ALFF值升高更明显，说明开心解郁方对该脑区神经元自发活动作用强度更强。

前岛叶主要参与负性情感的评价、加工及表达。Peng等［12］发现与健康对照组相比，抑郁症患者双侧前脑岛灰质密度降低。除结构发生改变外，近几年研究［13］证实，抑郁症患者右侧岛叶的内部功能连接降低，方继良等［5-6］采用电针经皮迷走神经刺激（tVNS）探讨对抑郁症患者默认网络功能连接的调节机制；结果显示，与假tVNS组比较，tVNS组HAMD-24量表得分显著降低，默认网络与前岛叶功能连接降低。文献［14］报道，岛叶与右侧额叶功能连接异常可能与抑郁症患者的临床症状相关。贾爱香等［15］采用ALFF方法对抑郁症患者行静息态脑功能研究发现，抑郁症患者右侧岛叶、海马、尾状体的ALFF值明显低于正常对照组。本试验发现，西药组治疗8周后左侧前岛叶ALFF值降低，提示改善岛叶神经元自发活动可能是盐酸氟西汀抗抑郁机制之一。

小脑除了行为协调作用外，在情绪调节中也起着重要作用［16］。Peng等［12］发现，抑郁症患者小脑灰质密度降低。Guo等［17］对抑郁症患者采用ReHo分析行静息态功能研究发现，小脑的ReHo值显著降低。本试验结果显示，中药组治疗8周后右侧小脑ReHo值降低，提示该脑区可能是VD易复发的潜在因素。此外，Yue等［18］对16例晚发性抑郁患者和16例正常对照组行静息态功能研究发现，在左小脑前后叶、左眶额回、右顶叶等脑区ALFF值发生改变。进一步相关分析结果表明，这些ALFF异常改变与晚发性抑郁认知功能障碍有关。本试验中未发现小脑ALFF值异常改变，可能与样本量小有关。

此外，本研究还发现中药对颞下回、楔前叶作用更强，楔前叶与情绪认知有关，颞下回与记忆、面部表情相关。西药对认知、执行控制、注意力相关脑区作用更强。ALFF值及ReHo值的改变情况与VD抑郁程度及各症状之间的相关性在本研究中未得出结论，可能与样本量小有关。在今后的试验中需扩大样本量，规范试验操作流程，为进一步探索中药对VD脑功能影响机制提供科学依据。

［1］Alexopoulos GS，Meyers BS，Young RC，et al.Vascular depression hypothesis［J］.Arch Gen Psychiatry，1997，54：915-922.

［2］González HM，Tarraf W，Whitfield K，et al.Vascular depression prevalence and epidemiology in the United States［J］.J Psychiatr Res，2012，46：456-461.

［3］李乐军，邵凤扬，肖辉，等.舒郁胶囊治疗血管性抑郁患者随机双盲对照临床研究［J］.中国实验方剂学杂志，2010，16（5）：220-223.

［4］Cullen KR，Klimes-Dougan B，Vu DP，et al.Neural correlates of antidepressant treatment response in adolescents with major depressive disorder［J］.J Child Adolesc Psychopharmacol，2016，26：705-712.

［5］Fang J，Rong P，Hong Y，et al.Transcutaneous vagus nerve stimulation modulates default mode network in major depressive disorder［J］.Biol Psychiatry，2016，79：266-273.

［6］Carreno FR，Frazer A.The allure of transcutaneous vagus nerve stimulation as a novel therapeutic modality［J］.Biol Psychiatry，2016，79：260-261.

［7］张晓南.开心解郁汤治疗血管性抑郁症疗效观察［D］.北京：中国中医科学院，2014.

［8］AK Mak，ZG Hu，JX Zhang，et al.Neural correlates of regulation of positive and negative emotions：an fMRI study［J］.Neurosci Lett，2009，457：101-106.

［9］凌雪英，黄力，刘斯润.健康成年人脑白质弥散各项异性与年龄的关系的初步研究［J］.中华老年医学杂志，2005，24（9）：667-669.

［10］Reich DS，Smith SA，Jones CK，et al.Quantitative characterization of the corticospinal tract at 3 T［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2006，27：2168-2178.

［11］李丽，丁妮，薛峰，等.单相抑郁症患者临床症状与脑功能异常的关联研究［J］.首都医科大学学报，2009，30（1）：32-36.

［12］Peng J，Liu J，Nie B，et al.Cerebral and cerebellar gray matter reduction in first-episode patients with major depressive disorder：a voxel-based morphometry study［J］.Eur J Radiol，2011，80：395-399.

［13］Manoliu A，Meng C，Brandl F，et al.Insular dysfunction within the salience network is associated with severity of symptoms and aberrant inter-network connectivity in major depressive disorder［J］.Front Hum Neurosci，2014，7：930.

［14］Drevets WC.Functional anatomical abnormalities in limbic and prefrontal cortical structures in major depression［J］.Prog Brain Res，2000，126：413-431.

［15］贾爱香，李伟，张爱霞，等.抑郁障碍患者脑功能磁共振研究［J］.中国医学创新，2014，11（12）：1-4.

［16］Schmahmann JD.The role of the cerebellum in cognition and emotion：personal reflections since 1982 on the dysmetria of thought hypothesis，and its historical evolution from theory to therapy［J］.Neuropsychol Rev，2010，20：236-260.

［17］Guo WB，Liu F，Xue ZM，et al.Abnormal neural activities in first-episode，treatment-naive，short-illness-duration，and treatmentresponse patients with major depressive disorder：a resting-state fMRI study［J］.J Affect Disord，2011，135：326-331.

［18］Yue Y，Jia X，Hou Z，et al.Frequency-dependent amplitude alterations of resting-state spontaneous fluctuations in late-onset depression［J］.Biomed Res Int，2015，2015：505479.

The preliminary study of brain function mechanism of Kai Xin Jie Yu Fang treating vascular depression by using fMRI

TAN Sai，FANG Jiliang，HUANG Shijing，HONG Yang，BAO Yan，ZHANG Yong，PEI Jing，WU Wei，HAN Ming，ZHANG Lei，SUN Mengyun.Guang’anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing，100053，China.

Objectives：To investigate the changes of brain function on vascular depression and explore the brain mechanism of curative effect from neurons spontaneous activity before and after Chinese Medicine Kai Xin Jie Yu Fang treatment by using fMRI.Methods：Fourteen patients with vascular depression from the clinical trial were randomly selected to participate fMRI experiment，7 cases from Chinese Medicine（Kai Xin Jie Yu Fang）group and Western Medicine（Fluoxetine）group separately. The data acquired by fMRI were processed by brain imaging software（REST）.The whole brain ALFF value and ReHo value were compared between two groups before and after treatment.Result：Compared with baseline，the scores of HAMD scale decreased significantly（P＜0.01）in both of Chinese and Western Medicine group after 8Ws treatment，and the difference of the reduced scores between two groups was not significant （P＞0.05）.Compared with pre-treatment，the common brain region in which the ALFF value changed in two groups were mainly concentrated in left inferior frontal gyrus，the common brain region in which the ReHo value changed were mainly concentrated in inferior parietal lobule，inferior temporal gyrus.Compared with Western Medicine group after 8Ws treatment，the brain region that ALFF value decreased in Chinese Medicine group included right dorsal lateral prefrontal cortex，right inferior frontal gyrus and bilateral precentral gyrus；the ALFF value increased regions were right inferior temporal gyrus，right precuneus；the ReHo value decreased regions included right middle frontal gyrus and left precentral gyrus；the ReHo value increased regions included left superior temporal cortex and left cerebellum.Conclusions：Our preliminary study showed Kai Xin Jie Yu Fang had similar effect of antidepressant as Fluoxetine.As the symptoms improved，the brain function in which some brain regions relate to depression was also changed after antidepressant treatment.It was possible that the changes of brain function in these regions were part of the brain mechanism of antidepressant effect.The different changes of the brain function in two groups inferred that the different mechanisms of antidepressant between Kai Xin Jie Yu Fang and Fluoxetine.

Kai Xin Jie Yu Fang；Depression disorder；the Mechanism of brain；Magnetic resonance imaging

2016-06-22）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.03.001

国家自然科学基金（81072801，81273674）；北京市科技计划（Z141100002214014）；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项（ZZ0708076）。

黄世敬，E-mail：gamhsj@126.com；方继良，E-mail：fan gmgh@163.com。