李雨露+李一梅+谢波+李琼+胡乾配+江莲

[摘要] 目的 對缬沙坦和贝那普利治疗原发性高血压左心室肥厚效果对比进行系统评价。方法 使用计算机检索Ovid、PubMed、MEDLINE、Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普网、中国知网、万方等数据库，检索时间设置为从建库至2016年4月。根据Cochrane 系统评价方法，筛选出关于缬沙坦对比贝那普利治疗原发性高血压左心室肥厚的中英文随机对照试验（RCT），对纳入的文献进行数据提取和质量评价，运用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果 最终纳入12篇符合条件的随机对照试验。Meta分析结果显示：①缬沙坦与贝那普利相比，降低收缩压（MD=-0.86，95%CI =-2.83～1.10，P=0.39）和舒张压（MD=0.48，95%CI =-0.63～1.59，P=0.40）的差异无统计学意义。②缬沙坦逆转高血压左心室肥厚效果优于贝那普利[LVMI（MD=2.15，95%CI =0.62～3.70，P=0.006）、LVPWT（MD=0.14，95%CI =0.12～0.16，P<0.000 01）]。③缬沙坦不良反应发生率明显低于贝那普利（OR=0.32， 95%CI =0.20～0.51，P<0.000 01）。结论 与贝那普利相比，缬沙坦治疗高血压左室肥厚效果更好，不良反应更少。

[关键词] 缬沙坦；贝那普利；原发性高血压；左室肥厚；系统评价

[中图分类号] R544.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（c）-0136-06

Systematic review of the effect comparison of valsartan and benazepril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension

LI Yulu LI Yimei▲ XIE Bo LI Qiong HU Qianpei JIANG Lian

Department of General Practice， Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy of valsartan and benazepril in treating left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Methods The databases of Ovid， PubMed， MEDLINE， Cochrane Library， Embase， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， VIP， CNKI and Wanfang were retrieved on line from the database foundation to April 2016. According to the method of Cochrane systematic review， the Chinese and English literatures were selected，which were randomized controlled trials（RCTs）， about valsartan and benazepril in treating essential hypertension with LVH. The data were extracted and the quality of the screened literatures were assessed. Meta analysis was conducted by RevMan5.2 software. Results A total of 12 RCTs were finally included. Meta analysis showed that ： ①there was no statistical difference in lowing systolic blood pressure（SBP） （MD=-0.86， 95%CI =-2.83 -1.10，P = 0.39）and diastolic blood pressure （DBP） （MD=0.48， 95%CI =-0.63-1.59，P=0.40） between the valsartan group and benazepril group. ②Valsartan group was better than benazepril group in reversing LVH [LVMI（MD=2.15， 95%CI =0.62-3.70，P = 0.006）， LVPWT（MD=0.14， 95%CI =0.12-0.16，P<0.000 01）]. ③Valsartan group had less adverse reaction than benazepril group（OR=0.32， 95%CI=0.20-0.51， P<0.000 01）. Conclusion The systematic review shows that valsartan is superior to the benazepril in the treatment of essential hypertension with LVH and its adverse reaction is less than that of benazepril.

[Key words] Valsartan； Benazepril； Essential hypertension； Left ventricular hypertrophy； Systematic review

高血压在我国患病率较高，根据2002年全国居民营养与健康情况调查资料显示，我国成年人高血压患病率为18.8%[1] 。长期高血压常常引起左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH），导致一系列心血管事件。近年来的研究表明，高血壓合并LVH患者的心肌缺血、心律失常、心力衰竭及心肌梗死的发生率较无LVH高，其猝死发生率也明显升高。LVH目前已经被当作是心血管疾病的一个独立的危险因素，它与心脑血管疾病的发生率与死亡率息息相关，并且严重影响高血压患者的临床预后。因此，临床对高血压治疗的目的不仅仅是降压，更重要的是保护靶器官，降低心血管事件的发生率[2] ，从而改善预后。缬沙坦与贝那普利都可有效降压及逆转LVH，但两者之间的治疗效果优劣存在争议。林楠等[3]认为缬沙坦改善LVH的效果优于贝那普利，翟明之等[4]认为两者效果相似，王立忠等[5]则认为贝那普利改善LVH的疗效比缬沙坦好。为进一步了解哪种药物效果更佳，本研究使用系统评价的方法，研究贝那普利与缬沙坦治疗原发性高血压LVH的效果比较，旨在为临床用药提供更为可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准

1.1.1.1研究类型 纳入所有国内外与缬沙坦对比贝那普利治疗原发性高血压LVH有关的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），无论文献是否发表，有无采用分配隐藏及盲法；语种为中、英文的全文文献；时间无限制。

1.1.1.2 研究对象 原发高血压左心室肥厚的患者。原发性高血压诊断依据《中国高血压防治指南2010》[6] 或世界卫生组织和国际高血压联盟的诊断标准[7]，即收缩压（SBP）≥140 mmHg和舒张压（DBP）≥90 mmHg；LVH诊断按照左室后壁厚度（LVPWT）≥12 mm和/或左室质量指数（LVMI）男≥125 g/m2，女≥110 g/m2[8]。对研究对象的年龄、性别、病程、种族和血压分级无具体设定。

1.1.1.3 干预措施 试验组：口服缬沙坦，对照组：口服贝那普利，均为1次/d，疗程≥8周，治疗期间根据患者血压情况调整药物剂量。

1.1.1.4 结局指标 主要指标包括①左心室肥厚指标：LVPWT、LVMI；②血压：SBP、DBP；③不良反应（包括咳嗽、头痛、头晕等）。

1.1.2 文献排除标准 ①研究对象为动物的文献；②研究对象除患高血压外还合并其他疾病；③研究对象为继发性高血压；④研究设计为非随机对照试验；⑤除缬沙坦、贝那普利外还服用了其他降压药物；⑥无法获取原文数据的研究；⑦未提供所需结局指标的研究；⑧研究中有其他无法相比的混杂因子存在。

1.2 文献检索方法

利用计算机查找Ovid、PubMed、MEDLINE、Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网、维普网、万方等数据库，时限为从数据库建立至2016年4月。英文和中文的语种均可。英文检索词共9个，包括essential hypertension、hypertension、high blood pressure、primary hypertension、left ventricular hypertrohy、benazepril、Lotensin、valsartan、diovan；中文检索词7个，包括高血压、左室肥厚、贝那普利、苯那普利、洛汀新、缬沙坦、代文。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2名研究者依照本研究提前设置的纳入与排除的标准独立对文献进行筛选，提取出所需的资料、进行质量评价，核对结果后若对结果存在异议则可通过双方协商或寻求第三方协助解决。资料需要提取的内容主要有试验方法、研究对象的特点、用药量、用药疗程、干预措施、所关注的结局指标及发生的药物不良反应等。对纳入研究的方法学质量采用Cochrane 协作网手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价，包括：①是否采用随机分配方法；②是否完整报告结果数据；③是否隐藏分配方案；④是否采用盲法；⑤对研究结果是否选择性报告；⑥是否有其他来源的偏倚存在。用 “是”“否”“不清楚”根据研究的实际情况来划分各条评价标准。

1.4 统计学方法

应用Cochrane 协作网提供的RevMan5.2 统计软件进行统计学异质性分析。计量资料选用均数差（MD）作为效应指标，计数资料选用比值比（OR）作为效应指标，各效应量均以95%CI表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。首先利用P和I2检验各研究结果之间是否存在异质性，如果P ≥ 0.1和I2 ≤ 50%，表示各项研究结果之间无统计学异质性，使用固定效应模型进行Meta分析；若P < 0.1和I2 > 50%，表示各项研究结果间存在统计学异质性，则需进一步分析异质性来源。经过亚组及敏感性分析等处理后，如仍有统计学异质性，则采用随机效应模型进行合并性分析。

2 结果

2.1文献检索结果

经过计算机检索，初筛出有关文献共457篇，包括130篇英文，和327篇中文，去除重复后剩287篇。通过阅读题目及摘要后选出23篇。仔细阅读全文，去除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献12篇，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的情况和质量评价

最终纳入文献的特征见表1。最终纳入的方法学质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血压

2.3.1.1 SBP 9个研究[4， 9-10， 12-17]报道了服药前后SBP的变化，各研究结果间有统计学异质性（P = 0.09，I2 = 41%），采用敏感性分析排除可能引起异质性的1篇文献[17] 后，各研究间无统计学异质性（P = 0.13，I2 = 38%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，在改善患者的SBP方面，缬沙坦组与贝那普利组的SBP差异无统计学意义（MD=-0.86，95%CI =-2.83～1.10，P = 0.39）。见图2。

2.3.1.2 DBP 9个研究[4， 9-10， 12-17]比较了服药前后DBP的变化，各研究结果间无统计学异质性（P = 0.44，I2 = 0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，在改善患者的DBP方面，缬沙坦组与贝那普利组的DBP差异无统计学意义（MD = 0.48，95%CI =-0.63～1.59，P = 0.40）。见图3。

2.3.2 LVPWT

共9个研究[4， 9-11， 13-17]比较了缬沙坦与贝那普利对LVPWT的影响，各项结果间有统计学异质性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用敏感性分析排除可能引起异质性的1篇文献[9]后，各研究间无统计学异质性（P = 0.36，I2 = 9%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，缬沙坦组与贝那普利组的LVPWT差异有统计学意义（MD=0.14，95%CI =0.12～0.16，P < 0.000 01），缬沙坦改善LVPWT优于贝那普利。见图4。

2.3.3 LVMI

共10个研究[3-5， 10-16]比较了缬沙坦与贝那普利对LVMI影响，各项结果间未发现异质性（P = 1.00，I2 = 0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，缬沙坦组与贝那普利组的LVMI差异有统计学意义（MD=2.15，95%CI =0.62～3.70，P = 0.006），缬沙坦改善LVMI优于贝那普利。见图5。

2.3.4 不良反应

共7个研究[4， 9， 11， 13， 15-17]比较了缬沙坦与貝那普利服药后的不良反应，未发现异质性（P = 0.32，I2 = 15%），固定效应模型Meta分析结果显示，两组的不良反应具有统计学意义（OR=0.32，95%CI =0.20～0.51，P < 0.000 01），缬沙坦组不良反应小。见图6。

2.4 偏倚分析

分别对关于LVMI、LVPWT的文献绘制漏斗图，见图7～8。结果显示，图7和图8中的散点主要散布在无效线的左侧区域和中轴上，说明依照LVMI和LVPWT纳入的文献存在一定程度的发表偏倚。

图 7 LVMI发表偏倚的漏斗图

图8 LVPWT发表偏倚的漏斗图

3 讨论

高血压和LVH均是心脑血管疾病的独立危险因素[18]，高血压伴LVH的加权危险将会加剧心脑血管病的发生和进展[19]，而临床上有超过30%的高血压可能发生LVH，且发生率与高血压的严重程度呈正相关[20-21]。因此，当前选择治疗高血压药物的要求之一是在降血压的同时改善心室肥厚。当然，不良反应少、平稳降压、依从性高也是不可忽视的要求。

在高血压的药物治疗中，缬沙坦作为临床上常用的血管紧张素受体拮抗剂（ARB），治疗效果目前已得到认可，它能明显改善患者的左心室肥厚，从而改善预后[22] 。贝那普利是世界卫生组织推荐的一线抗高血压药物，是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类抗高血压药物中临床效果佳、安全性高、副作用小的一种手性药物，是第一个能适用于肝肾功能不全的高血压患者的ACE抑制剂[23]。在高血压LVH的发生中，肾素-血管紧张素系统（RAS）起着重要作用[24]。RAS的生理作用主要通过血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）产生，而AngⅡ可以通过直接作用于心肌和增强交感神经活性而促进LVH。贝那普利通过抑制血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ，缬沙坦通过选择性的拮抗AngⅡ的 AT1受体阻断和削弱RAS的作用，从而逆转LVH。然而这两种药物的作用差异尚有争议。

在心血管系统中，80%的AngⅡ是由非ACE依赖旁路糜蛋白酶途径产生的[25]，而ACEI只能阻断依赖ACE途径产生的AngⅡ，因此其阻断作用不完全。而ARB可在受体部位阻断其作用，所以不论AngⅡ的来源途径如何，都能较ACEI有效阻断RAS，阻断其在人体的几乎所有生物效应，从而有效逆转心室肥厚。与此同时，ARB选择性阻断AnⅡ与AT1受体的结合，肾素分泌的反馈性抑制得以解除，血中AngⅡ水平升高，AngⅡ与AT2受体结合，从而促进NO合成、舒张血管、降低血压、部分对抗AT1受体的促进心血管增殖与重构的作用。但ACEI类可通过减少缓激肽的降解等作用逆转LVH，ARB类无此功能。而缓激肽的增多又可诱发干咳等不良反应的增加。

本研究采用系统评价的方法，主要从改善血压、LVMI、LVPWT、不良反应等方面，比较研究缬沙坦与贝那普利治疗原发性高血压LVH的疗效。结果表明，与贝那普利相比，缬沙坦治疗高血压左室肥厚效果更好，不良反应更少。

本研究尚存在一些不足之处，如纳入研究质量较低、随访时间较短等。因此，本研究结果有待纳入高质量的RCT进一步验证。

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（收稿日期：2016-12-10 本文编辑：王 丽）