张 倩， 王 媛， 丁建平， 曹清禹， 王默力

吸烟状态对氯吡格雷疗效的影响

张 倩， 王 媛， 丁建平， 曹清禹， 王默力

目的 通过血栓弹力图检测，观察吸烟状态是否会对缺血性卒中患者的氯吡格雷疗效产生影响。方法 回顾性连续纳入2013年1月-2014年10月首次发病的急性非心源性栓塞所致的缺血性脑血管病并接受氯吡格雷治疗的患者202例，分为吸烟组和不吸烟组。连续服用氯吡格雷每日75 mg,5 d后，抽取外周静脉血，用血栓弹力图仪测定氯吡格雷对血小板的抑制率。结果 与非吸烟组相比，吸烟组患者氯吡格雷诱导的二磷酸腺苷抑制率更高(55.29%±25.92% vs 53.25%±27.02%,P=0.589)，出现氯吡格雷反应低下(二磷酸腺苷抑制率<30%)的患者比例更低(15.8% vs 19.5%,P=0.498)，但差异无统计学意义。结论 在非心源性栓塞的缺血性卒中患者中，吸烟有提高氯吡格雷反应性，增强其抗血小板聚集作用的趋势。但吸烟者中氯吡格雷治疗后血小板反应的变异性仍有待进一步研究证实。

缺血性卒中； 吸烟； 氯吡格雷； 血栓弹力图

脑血管病是致残和死亡主要原因，发病有逐年上升的趋势。其中，缺血性脑卒中患者占所有脑血管病的87%，是再发脑血管事件的高危个体[1]。抗血小板治疗已被证实能显著降低缺血性脑血管病的复发率，作为二级预防的基石被明确写入指南，其中阿司匹林和氯吡格雷是最常使用的抗血小板药物[2]。一方面，吸烟能够引起血管内皮功能紊乱、血脂异常、增加血小板活性，进而导致易栓状态，通过对动脉粥样硬化的长期作用及对动脉血栓形成的短期影响，吸烟增加卒中发生风险，是缺血性卒中的潜在危险因素[3]。另一方面，烟草作为细胞色素P450(CYP450)酶系如CYP1A2和CYPB6的诱导剂，能够增加氯吡格雷的代谢，提高其有效成分，进而增强抑制血小板聚集的作用[4]。一些研究发现，在出现心血管事件后的抗栓患者中，吸烟能够减少心血管事件的复发，增加患者的生存率，被称作“吸烟迷雾”[5]。目前，发生心血管事件的患者中已发现存在“吸烟迷雾”这一现象，缺血性卒中患者是否亦存在这一现象仍知之甚少。本研究的目的是通过血栓弹力图检测，观察吸烟状态是否会对缺血性卒中患者的抗栓药物疗效产生影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入2013年1月-2014年10月于宣武医院神经内科住院的首次发病的急性缺血性脑血管病患者202例，所有患者符合2010年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》之急性脑梗死诊断标准，并经影像学(CT/MRI)证实。其中男171例，女31例；年龄31～91岁，平均(61.40±11.84)岁；合并高血压病157例(77.7%)，高脂血症65例(32.2%)，糖尿病81例(40.1%)。本研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 病程均<2 w；年龄≥18岁；接受氯吡格雷治疗。

1.3 排除标准 TOAST分型考虑心源性栓塞；1 w内服用过氯吡格雷、阿司匹林或者其他抗血小板药物；服用抗凝药物；氯吡格雷过敏；血小板计数异常(<100×109/L)；存在凝血功能障碍、活动性出血或出血倾向；严重心肝肾功能障碍；肿瘤及免疫系统疾病；近2 w内有手术史。

1.4 分组标准 根据患者入院时记录的吸烟状态，参照全美药物使用与健康调查(National Survey on Drug Use and Health,NSDUH)，定义入院前1 m内，仍然吸烟的患者为吸烟者，从未吸烟的患者为非吸烟者[6]，由于目前缺乏对“既往吸烟者”即“戒烟者”的统一定义标准，且其对患者预后的影响仍有争议，因此本研究除外了既往吸烟但入院前停止吸烟超过1 m的患者，进而将患者分为吸烟组和不吸烟组。

1.5 方法

1.5.1 一般资料收集 所有患者均记录年龄、性别、既往病史和吸烟史等。

1.5.2 治疗方法 患者入院后接受口服氯吡格雷(赛诺菲公司，法国)75 mg 一次/d，并给予标准化药物治疗调整血糖、血压及血脂，控制脑血管病的危险因素。

1.5.3 血小板抑制率的测定 连续服用氯吡格雷(赛诺菲公司，法国)每日75 mg至少5 d后，抽取外周静脉血，用血栓弹力图(thrombelastograghy,TEG)仪测定氯吡格雷对血小板的抑制率，测定按照说明书进行。氯吡格雷通过阻断二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)对腺苷酸环化酶的抑制作用，发挥抗血小板聚集作用[7]。TEG能够动态分析凝血的全过程，和体内的血小板与凝血系统、血细胞之间的生理作用相似，因而能更准确反映血小板功能状态[8]。TEG检测中，描计图上的最大幅度即为最大血凝块强度(maximum amplitude,MA)，根据血标本中加入的激活剂不同，MA又分为凝血酶诱导的MA值(MAThrombin)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的MA值(MAADP)和纤维蛋白诱导的MA值(MAFibrin)。MAThormbin表示全部的凝血酶和纤维蛋白原,MAFibrin只代表纤维蛋白原，而MAADP显示部分血小板即未被ADP抑制剂抑制的血小板和全部纤维蛋白原构成的MA。通过公式[1-(MAADP-MAFibrin)/(MAThrombin-MAFibrin)×100%],即可计算出患者服用氯吡格雷后的血小板聚集抑制情况。氯吡格雷诱导的ADP抑制率>30%提示氯吡格雷反应敏感，抑制率越高表示氯吡格雷抗血小板作用越强；MAADP值<31 mm提示出血风险，>47 mm提示有血栓风险[9]。

2 结 果

2.1 基线资料比较 吸烟组患者年龄较非吸烟组患者更为年轻(58.80±10.66 vs 65.21±12.50,P=0.000)，差异有统计学意义；与非吸烟组相比，吸烟组患者中男性比例更高(8.3% vs 64.6%,P=0.000)，差异有统计学意义(见表1)。

表1 吸烟组与非吸烟组临床资料比较

2.2 两组血小板聚集抑制率的比较 吸烟组氯吡格雷诱导的ADP抑制率为55.29%±25.92%，非吸烟组氯吡格雷诱导的ADP抑制率为53.25%±27.02%，差异无统计学意义(校正年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症后的OR=0.999,95%CI:0.986～1.012,P=0.836)。吸烟组与非吸烟组MAADP之间的差异亦无统计学意义(见表2)。吸烟组氯吡格雷反应低下(ADP抑制率<30%)的患者为19例(15.8%)，低于非吸烟组16例(19.5%)，差异无统计学意义(P=0.498)。吸烟组中存在出血倾向(MAADP<31mm)的患者55例(45.8%)，非吸烟组49例(47.6%)，吸烟组中存在血栓形成倾向(MAADP>47 mm)的患者22例(18.3%)，非吸烟组14例(17.1%)，差异无统计学意义(P=0.962)。

表2 两组患者ADP抑制率比较

3 讨 论

吸烟能够增高血浆纤维蛋白原水平、刺激炎性因子释放，抑制血管内皮释放组织型纤溶酶原激活剂，进而导致高凝状态[10]。吸烟是动脉粥样硬化的独立危险因素，增加卒中发生风险。本研究发现，与非吸烟患者相比，吸烟患者发生缺血性脑梗死的年龄更为年轻。因此，戒烟是防治脑血管病的重要措施之一[11]。

Gurbel等[10]认为吸烟者与非吸烟者血栓形成的潜在机制及血栓成分可能不同：与非吸烟者相比，吸烟者动脉闭塞多由原位血栓形成所致，而非动脉粥样硬化，因此吸烟者对于抗栓药物更为敏感。

氯吡格雷是无活性的前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450酶系的代谢转化为有活性的成分，并通过与ADP受体P2Y12的不可逆性结合抑制血小板聚集，发挥抗血小板作用[12]。烟草作为CYP1A2的诱导剂，能够上调CYP1A2的活性[13]，从而促进氯吡格雷前体成分向活性成分的转化，增强其临床疗效。Maruyama等[14]发现，在非心源性栓塞所致的缺血性卒中患者中，吸烟者发生氯吡格雷抵抗的比例低于非吸烟者。同时，这种增强的抗血小板聚集作用，在患者戒烟后逐渐消失[15]，说明吸烟能够增强氯吡格雷的反应性。一项Meta分析显示在非吸烟人群中氯吡格雷仅能降低10%的缺血事件，而在吸烟者中则可以将主要缺血事件降低29%，获益是非吸烟者的2.9倍[16]。同时，吸烟者中氯吡格雷治疗后血小板反应性明显降低(-0.30;95%CI-0.46～-0.15)。Zhao等[16]认为，通过改变氯吡格雷的药效学特征，吸烟者较非吸烟者应用氯吡格雷能够取得更为明显的临床获益。

通过血栓弹力图检测，我们发现，尽管差异无统计学差异，但与非吸烟组相比，吸烟组患者氯吡格雷诱导的ADP抑制率有增高的趋势，氯吡格雷反应性低的比例有下降的趋势。既往研究表明，心血管事件发生后，吸烟者服用氯吡格雷较阿司匹林获益更大。然而，“吸烟迷雾”现象是否存在于非心源性栓塞所致的缺血性卒中患者中，目前尚无研究报道。我们的研究提示，在非心源性栓塞的缺血性卒中患者中，吸烟有提高氯吡格雷反应性，增强其抗血小板聚集作用的趋势。而血栓弹力图可作为评估抗血小板药物有效性的指标之一，为实现临床个体化治疗提供依据。

本研究也存在不足：(1)本研究仅关注了吸烟状态对于氯吡格雷疗效的影响，除此之外，药物代谢酶、转运体、受体的基因多态性，并发症、同时服用的药物等均可能与氯吡格雷抵抗有关，本研究未对此进行探讨；(2)本研究样本量有限，且未对患者的临床结局进行长期随访，因此，吸烟者中氯吡格雷治疗后血小板反应的变异性仍有待进一步研究证实。

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Effects of smoking on the efficacy of clopidogrel

ZHANGQian,WANGYuan,DINGJianping,etal.

(DepartmentofNeurology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

Objective To investigate whether smoking status has a differential clinical impact on the efficacy of clopidogrel among recent ischemic stroke patients.Methods We recruited 202 non-cardioembolic ischemic stroke patients treated with clopidogrel from January 2013 to October 2014.Patients were categorized as active smokers and non-active-smokers.The platelet inhibitive rate with clopidogrel therapy for at least 5 days was measured using thrombelastography.Results The platelet inhibitive rate showed a higher trend in smokers vs non-smokers (55.29%±25.92% vs 53.25%±27.02%,P=0.589).And a relatively lower occurrence rate of hyporeactivity of clopidogrel was observed in the smokers compared with non-smokers.Conclusions Compared with nonsmokers,clopidogrel therapy in current smokers with non-cardioembolic ischemic stroke may strengthen platelet inhibition and decrease aggregation,leading to more potent efficacy,which needs further evaluation in additional studies of larger size.

Ischemic stroke; Smoking; Clopidogrel; Thrombelastograghy

1003-2754(2017)04-0336-03

2016-12-13；

2017-03-30

北京市科协金桥工程种子资金A类项目(ZZ15002)

(首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053)

王默力，E-mail:wangmo-li@263.net

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