宗智慧，王宁宁，陶兆林(蚌埠医学院公共基础学院，安徽蚌埠 233030)

双丙戊酸钠的合成工艺研究

宗智慧，王宁宁，陶兆林
(蚌埠医学院公共基础学院，安徽蚌埠 233030)

本文结合工业生产实际，经过大量实验对双丙戊酸钠的合成工艺进行了考察，优化出了适合工业化生产的双丙戊酸钠合成新工艺，并通过1H-NMR、13C-NMR等分析手段对双丙戊酸钠及重要中间体的结构进行了表征。此工艺收率高、环境友好、反应条件温和、操作简便,可为双丙戊酸钠原料药的工业化生产提供参考。

双丙戊酸钠；合成工艺；结构表征

双丙戊酸钠(Divalproex Sodium)商品名为Depakote，其抗痫谱广、疗效好,较丙戊酸钠不良反应轻，药物相互作用少，是目前治疗癫痫的一线药物，在临床上应用较广泛，其原研厂家为美国雅培公司[1-3]，尚无国内制药企业生产。丙戊酸钠是合成双丙戊酸钠的重要中间体，文献报道的丙戊酸钠的合成方法主要有：丙二酸酯[4]或氰基乙酸酯[5]与溴丙烷在醇钠或在相转移催化条件下缩合，然后水解、脱羧、成盐而制得；乙酰乙酸酯与烯丙基氯或溴丙烷[6-7]在碳酸钾、离子交换树脂或相转移催化条件下缩合，再经在醇钠的作用下脱乙酰基、水解、氢化、成盐等反应制得。目前文献报道[8-9]的双丙戊酸钠的主要合成方法如图1所示。这些方法收率普遍较低且操作繁琐，有些方法用到的溶剂为有毒、有腐蚀性或管制试剂，有些需要使用相转移催化剂，这些问题均不利于工业化生产。本文通过文献调研和大量实验，详细研究了双丙戊酸钠的合成工艺并着重优化了最后一步反应，最终得到了一条较理想的双丙戊酸钠的合成工艺路线。……