胡彦，陈 华 综述，陈娟娟 审 校

(1、南昌大学2012级卓越医师班，江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院检验科，江西南昌330006)

IgG4相关性疾病临床表现与诊断

胡彦1，陈 华1综述，陈娟娟2审 校

(1、南昌大学2012级卓越医师班，江西南昌330006；2、南昌大学第二附属医院检验科，江西南昌330006)

IgG4相关性疾病（IgG4－RD）是一种与IgG4密切相关的系统性自身免疫性疾病。该疾病可累及多个系统，临床表现无特异性，主要表现为单个或多个器官弥漫性肿大，相关检查主要包括血清学、病理学和影像学。本文就IgG4－RD临床表现和诊断的最新研究进展进行综述，旨在为临床治疗提供帮助。

IgG4相关性疾病；临床表现；诊断

IgG4相关性疾病(IgG4－related disease，IgG4－RD)是一种与IgG4密切相关的系统性自身免疫性疾病，该疾病以血清IgG4水平升高、组织内大量IgG4阳性浆细胞浸润并纤维化、闭塞性静脉炎及激素治疗效果显著为特征[1]。因其可涉及消化、呼吸和神经等多个系统，且临床表现多样而无特异性，为临床工作带来了较大困难，常被误诊为恶性疾病[2]。本文就IgG4－RD临床表现和诊断的研究进展进行综述，旨在为临床治疗提供帮助。

1 IgG4相关疾病

1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）自身免疫性胰腺炎(AIP)是慢性胰腺炎中比较特殊的一类，以胰腺慢性炎症和纤维化为特征[3]。AIP早期症状轻微且无特异性，首发症状最常见于无痛性黄疸，多由胰头肿大压迫或胆管壁增厚、狭窄所致[4]，常伴低热、轻度腹痛、浑身乏力及体重减低等非特异性症状，亦可有唾液腺肿大、眼睛干涩等表现及肾脏、垂体等器官的病变[5]。

目前，AIP的诊断主要依赖CT及MRI等影像学检查[6]，常见改变为：⑴胰腺通常呈弥漫性腊肠样肿大，局限性肿大较少见；⑵CT平扫病变区呈低密度，MR T1加权像呈低信号、T2加权像呈轻度高信号；⑶CT和MRI增强病变区呈雪花状的不均匀延迟强化；⑷病变区周围出现延迟强化的环形囊样影；⑸胰周可见晕征或包壳状低密度影；⑹主胰管呈弥漫性不规则狭窄[7]。病理学示胰腺呈弥漫性肿大，病变区IgG4阳性浆细胞密集浸润，多伴席纹状纤维化和淋巴滤泡形成。胰腺内外静脉因炎性细胞浸润而发生闭塞，可呈闭塞性静脉炎表现[8]。血清学检查表现为IgG4水平显著升高，可伴血清γ球蛋白及CAl9－9浓度的异常。

1.2 米库利兹病(Mikulicz disease，MD)米库利兹病(MD)是指有腮腺、泪腺和颌下腺特发性、对称性、无痛性肿大的一种系统性疾病。西方文献报道[9]MD好发于男性，日本学者[10]则认为该病多见于女性。

目前，尚未有举世公认的MD诊断标准，其中日本学者的研究较有权威性。其诊断标准如下[11]：⑴在腮腺、泪腺和颌下腺中，两对或全部腺体对称性肿大至少3个月；⑵血清IgG4水平升高(＞1.35 g/L)；⑶病理学特征为淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞大量浸润(IgG4阳性/IgG阳性浆细胞＞50%)，伴明显组织纤维化，且除外其他可引起腺体继发性肿大的疾病。诊断要求需满足⑴+⑵或⑶。

近年来有学者提出，小唾液腺活检作为一种新的检查方法对IgG4相关性唾液腺炎的诊断有所帮助。2013年Baer AN等[12]首次报道了小唾液腺(唇腺)活检在MD诊断中的应用，随后Doe K等[13]肯定了唇腺活检的临床诊断作用。但是与颌下腺相比，唇腺对MD的阳性检出率相对较低。国外有文献报道[14]，在诊断MD时，唇腺活检的准确度、特异度及敏感度分别为71.4%、100.0%和69.2%，而颌下腺均为100%。

1.3 慢性硬化性唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，CSS)慢性硬化性唾液腺炎(CCS)又称慢性硬化性下颌下腺炎，病变主要发生于颌下腺，以中老年男性多见，腮腺或唇腺累及较少。常见临床表现包括，单侧颌下腺肿大或双侧颌下腺对称性肿大，均为无痛性，肿块质地偏硬、不能活动，部分患者可因腺体分泌功能下降出现口干等症状，约25%患者可伴IgG4－RD全身症状[15]。

CSS患者腺体B超呈不均匀回声，常见网格状改变。病理学可见腺泡萎缩，腺小叶尚存，小叶间纤维化，伴大量IgG阳性浆细胞浸润和淋巴滤泡形成，常见生发中心增大及闭锁性静脉炎。血清学表现与MD相似。Takano K等[16]对6例CSS患者血清进行检测，发现血清IgG平均水平为11.67± 2.91g/L(正常参考范围为7g/L～16g/L)；血清IgG4平均水平为7.57±4.49g/L(正常参考范围为0.03g/L～2.01g/L)；患者IgG4/IgG百分比为25.3±10.0%(正常参考值为4%)。

1.4 腹膜后纤维化（retroperitoneal fibrosis，RPF）腹膜后纤维化(RPF)是IgG4－RD疾病谱中的一种，以腹膜后的慢性炎症伴显著纤维化为特征。该病早期无明显症状。临床表现无特异性，常因累及腹膜后脏器而出现相应症状，如压迫肾脏、输尿管可表现为肾盂积水、输尿管远端狭窄近端扩张和肾衰竭；压迫下腔静脉将出现回心血量减少、血压下降和下肢水肿；压迫肠管可导致为肠梗阻或腹部包块，其他症状包括发热、恶心、呕吐和体重减轻等。其中，由输尿管梗阻导致的急、慢性肾衰竭为本病最常见、最严重的并发症[17]。

目前，RPF的诊断尚无特异性检查方法，其确诊有赖于影像学、组织病理学及血清IgG4水平等相关检查。超声检查为RPF筛查首选，表现为腹膜后弥漫性低回声，无血流信号，因其可早期发现肾积水和输尿管扩张而作为衡量治疗效果的手段之一，但特异性较低[18]。CT检查表现为腹膜后软组织肿块影伴纤维化，常包绕肾脏、输尿管等脏器，可伴有肾盂积水或输尿管远端狭窄近端扩张。MRI检查发现病变组织在T1加权像呈低信号，在T2加权像呈高信号，这一点对鉴别肿块的良恶性帮助较大。病理学为诊断RPF的最可靠方法，腹膜后组织可见IgG4阳性浆细胞广泛浸润伴中心淋巴滤泡形成、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎。血清学IgG4水平显著增高。

1.5 IgG4相关性垂体炎IgG4相关性垂体炎也为IgG4－RD疾病谱中的一种，以垂体弥漫性增大伴IgG4阳性浆细胞密集浸润，伴或不伴垂体功能改变为特点[19]。其早期症状轻微，临床表现无特异性，主要表现为垂体功能减退，包括食欲下降、疲劳乏力、全身不适、多尿和性欲下降等症状。但国外有文献报道[20]，目前有1例确诊为IgG4相关性垂体炎患者未发生垂体功能改变，这说明IgG4相关性垂体炎可能存在某一阶段其垂体功能表现正常。垂体或垂体柄肿大严重将导致占位效应，即出现视物模糊及视野减少等症状[21]。部分患者可合并垂体外器官受累症状，且后者多更早出现。该病病程较长，可反复发作，急性发作时可能导致垂体功能衰竭。

2011年，Leporati P等[22]提出IgG4相关性垂体炎的诊断标准如下：⑴组织病理学：垂体组织被大量单核细胞浸润，且lgG4阳性浆细胞数目＞10个/ HP；⑵MRI：蝶鞍区占位性病变或垂体柄增粗增大；⑶组织活检：证实其他器官IgG4－RD；⑷血清学：血清IgG4水平增高(＞1.40g/L)；⑸对糖皮质激素的反应：激素治疗后垂体肿块体积缩小、症状改善。符合⑴或⑵＋⑶，或⑵＋⑶＋⑸可确诊。

1.6 IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4－sclerosing cholangitis，IgG4－SC)IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4－SC)是硬化性胆管炎中较为特殊的一类，以胆管壁IgG4阳性浆细胞弥漫性广泛浸润和显著纤维化为特征。该疾病多见于中老年男性，常累及大胆管，临床症状较为复杂，以梗阻性黄疸为首发和最常见症状，其中约90%的IgG4－SC患者合并有Ⅰ型AIP[23]。腔内超声检查显示，无论胆管有无多发性或节段性狭窄，胆管壁均对称性、弥漫性均匀增厚且内外壁光滑[24]。另外，国外有文献报道[25]，IgG4－SC患者胆管假憩室及胆管壁瘢痕化发生率不高。

2012年，有日本学者提出IgG4－SC临床诊断标准如下[26]：⑴典型的胆管影像学表现：胆管增厚狭窄，可为弥漫性或部分性；⑵血清IgG4水平增高(＞1.35g/L)；⑶证明存在其他IgG4－RD，如AIP、MD、RPF等；⑷组织病理学：①显著的淋巴细胞、浆细胞大量浸润及纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润(＞10个/HP)；③闭塞性静脉炎；④席文状纤维化；⑸激素治疗有效。符合⑴＋⑶或⑴＋⑵＋⑷①②或⑷①②③或⑷①②④可确诊。符合⑴＋⑵＋⑸为可能诊断。符合⑴＋⑵为疑似诊断。

1.7 IgG4相关性桥本甲状腺炎(IgG4－Hashimoto’s thyroiditis，IgG4－HT)IgG4相关性桥本甲状腺炎(IgG4－HT)是桥本甲状腺炎的一个亚型，好发于女性，主要表现为甲状腺单侧肿大或单发结节，质韧，结节多有包膜，与正常甲状腺组织分界清晰[27]。甲状腺肿大严重时将导致呼吸、吞咽、发声困难和颈痛等症状[28]。IgG4－HT主要表现为难纠正的甲状腺功能减退，常有疲乏无力、皮肤干燥和食欲不振等症状[29]。该疾病发展较快，与前面所介绍疾病不同的是，目前尚未发现有合并其他IgG4－RD[30]。

目前，IgG4－HT最重要的影像学检查为超声，主要表现为甲状腺单侧肿大或单发结节，呈低刚声或混合性回声。患者血清检查可发现血清IgG4、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平显著升高[31]。组织病理学方面，可见弥漫性IgG4阳性浆细胞浸润和显著的基质纤维化。其中，IgG4阳性浆细胞既可散在浸润于甲状腺实质，亦可密集浸润于滤泡上皮细胞间，使甲状腺滤泡上皮发生变性，纤维化则以甲状腺小叶间纤维化为主。

1.8 其他作为一种系统性疾病，IgG4－RD除以上几种类型外还可累及其他器官从而而产生不同的临床表现。如：IgG4－RD累及肺可导致局灶性或弥漫性间质性肺炎，影像学表现为蜂窝状支气管扩张、弥漫性磨玻璃影；累及肾脏可导致间质性肾炎，出现多尿、血尿、夜尿及肾功能减退等症状；累及肝脏可出现梗阻性黄疸，影像学检查可在肝门及肝门周围胆管处见实性肿块；累及主动脉可导致动脉夹层或动脉瘤，部分患者可伴发主动脉炎。在临床实际中，不同组织器官病变可能同时出现，且症状具有多样性和非特异性，极易造成误诊或漏诊，这一点值得医务工作者注意。

2 诊断标准

2011年综合诊断标准[32]：⑴体格检查示单个或多个脏器存在弥漫性或局限性肿大；⑵血清学检查示血清IgG4水平≥1.35g/L；⑶组织病理学示：①显著的淋巴细胞、浆细胞大量浸润及纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性/IgG阳性浆细胞比＞40%，且IgG4阳性浆细胞超过10个/HP。确诊：⑴+⑵+⑶；拟诊：⑴+⑶；疑诊：⑴+⑵。当患者以某一器官表现为主时，若满足该器官的特异性诊断标准，亦可明确诊断为IgG4－RD[33]。

3 结语

IgG4相关性疾病(IgG4－RD)虽然受累的脏器和组织不同，导致临床表现各异，但是病理学改变却非常相似，都是IgG4阳性的浆细胞与淋巴细胞浸润导致的炎症反应。这类病人还常常伴有血清IgG4异常增高。但有文献报道[34，35]，血清IgG4浓度阳性预测值并不理想，当以血清IgG4浓度≥1.35g/ L作为诊断标准时，其特异度及阳性预测值分别只有60%和34%，即使提高血清IgG4诊断标准浓度或者采用IgG4/IgG比值，似乎也无重要意义。因此，能否找到更有效的生物指标，可能是IgG4－RD未来的研究方向。除此之外，影像学检查也对IgG4－RD的诊断具有重要意义，疑患IgG4－RD时还需针对可能累及的器官或组织选择适当的影像学方法进行检查。

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R446.62，R593.2

A

1674－1129(2017)01－0060－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.018

2016-07-05；

2016-11-15)

国家自然科学基金青年基金（81401964）；江西省青年科学基金（20142BAB215058）；江西省教育厅青年基金（GJJ14185）

胡彦，女，1995年生，南昌大学2012级卓越医师班，本科在读；陈华，女，1993年生，南昌大学2012级卓越医师班，本科在读

陈娟娟，女，1983年生，博士，副主任医师，E-mail：moonlikecj@163.com