黄虎翔 王昌锋 周帆

胸膜恶性黑色素瘤伴双侧胸腔积液1例

黄虎翔 王昌锋 周帆

病例资料

孔某，男性，48岁，因“胸闷、气短、纳差20余天”于2016-03-23入院，有咳嗽，咳少许白痰。无皮肤黑痣突然增大、瘙痒及渗液等其他伴随症状。既往体健。入院查体：消瘦，全身皮肤光滑、弹性好、未见黑痣异常改变。全身淋巴结无肿大。右中下肺叩诊浊音，呼吸音低。心腹查体无异常。双下肢无水肿。辅助检查：血常规、肝、肾功能、电解质、血糖、炎症因子、凝血机制、输血前四项阴性、风湿及自身免疫全套、BNP、大小便常规正常；痰病原学：痰涂片革兰氏染色未发现细菌生长，痰涂片未找到抗酸杆菌、痰培养3次未发现细菌生长。结核抗体、结核蛋白芯片、T-spot阴性。血沉29mm/h。肺部肿瘤标记物：铁蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA199、鳞状细胞癌抗原、细胞角蛋白19、非小细胞癌相关抗原正常，CA153 224.4U/mL、神经元特异性烯醇化酶(NSE)32.21ug/L。胸水常规：深黄色浑浊、无凝块及凝膜、相对密度1.02、李凡他反应(-)、红细胞3000×106/L、白细胞871×106/L；胸水生化：总蛋白50.9g/L,、乳酸脱氢酶801U/L；胸水细胞学和DNA倍体分析：可见染色质粗糙、核质比大、核大小不一、核仁明显、多成团分布的可疑癌细胞(图1)。全腹部CT、头部MRI、骨ECT、心脏彩色多普勒超声未见异常。2016-03-23胸部CT：双侧胸腔积液、右侧胸膜下多发软组织密度结节影及右肺中叶软组织密度块影(图2、3)，胸腔B超：双侧胸腔积液(右侧大量)。2016-04-01胸部CT：右侧胸腔积液较2016-03-23明显减少、右侧胸膜下多发软组织密度结节影及右肺中叶软组织密度块影(图4-6)，胸腔B超：双侧胸腔积液(左侧大量)。2016-04-05胸腔镜下右侧胸膜活检术：右侧胸膜呈广泛的黑色素沉积样改变，膈顶、叶间裂及脏层胸膜多发的孤立或融合的黑色素瘤样增生改变(图7)。病理组织学HE染色及免疫组化HMB检查诊断为右侧胸膜恶性黑色素瘤：HMB45、Melan-A、S-100、BCL-2(+)，Ki-67LI约50%左右，CK、CD34、STAT-6、CD99、WT-1等均为阴性(图8、9)。基因检测：B-raf基因第15外显子第600位点密码子GTG突变为GAG；C-kit基因第9、11、13、17外无突变；PDGFRA基因第12、18外显子无突变；K-ras基因第2、3外显子无突变；B-faf基因第11外显子11无突变。予以达拉菲尼、曲美替尼、恩度、达卡巴嗪、顺铂治疗后出院。

讨 论

一、概述

恶性黑色素瘤是来源于黑色素细胞、恶性程度非常高的恶性肿瘤；多发于四肢、头颈部、躯干、足底、外阴等皮肤、约91.2%；5.3%发于眼组织；<1%见于皮肤-黏膜交界处，1.3%发生于黏膜者多由于黑色素瘤扩散所致[1-2]，原发于胸膜的恶性黑色素瘤罕见，偶见于病例个案报道。近数十年来胸膜黑色素瘤的发病率有所增加，也可能由于诊断水平提高所致。

二、临床特征

胸膜的恶性黑色素瘤多表现为胸腔积液，症状及体征无特异性，不易与心力衰竭、结核性胸膜炎、风湿性疾病、胸膜间皮瘤、恶性肿瘤转移、肝肾等疾病鉴别，常常漏诊、误诊。CT表现为胸腔积液和以胸膜改变表现为主的胸膜增厚、叶间裂及脏层胸膜可见多发软组织密度结节影。在该患者诊断初期，予以二线抗结核药物(利福霉素0.5、左氧氟沙星0.4、阿米卡星0.4)治疗，患者每日引流右侧胸水约900mL，未见减少。随即发现结核相关检查阴性、NSE及CA153升高、左侧胸水较前明显增加。予以胸水细胞学多次送检发现可疑癌细胞。为求进一步确诊，行胸腔镜活检，从形态及外观上呈典型黑色素瘤改变，而最终病理及免疫组织化学证实了该疾病。该例患者确诊依赖于胸部CT病变集中于胸膜，不在肺实质，从而通过胸腔镜直视下多点活检获得依据。胸水细胞学假阴性率太高，需多次送检；针刺细胞学活检对肿物大小(>1cm)有要求，同样有假阴性的可能，而胸腔镜直视下多点活检敏感度可达(80%-100%)[3]。

图1 染色质粗糙、核质比大、多成团分布的可疑癌细胞 图2，3 双侧胸腔积液、右侧胸膜下多发软组织密度结节影及右肺中叶软组织密度块影 图4-6 右侧胸腔积液较前明显减少、左侧明显增加；右侧胸膜下多发软组织密度结节影及右肺中叶软组织密度块影 图7 胸腔镜下胸膜融合的黑色素瘤样增生改变 图8 HE染色 10×4 图9 HMB45 10×10

三、确诊

①无其他的皮肤恶性肿瘤或其他肿瘤；②仅出现胸膜孤立或融合的黑色素瘤样新生物；③CT以胸膜改变表现为主的胸膜增厚、叶间裂及脏层胸膜可见多发软组织密度结节影；④病理及免疫组化证实为胸膜恶性黑色素瘤。

四、治疗

恶性黑色素瘤早期未转移以手术切除为主，对于广泛转移予以化放疗、生物化学、分子靶向等治疗。BRAF抑制剂：达拉菲尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)。dabrafenib是一种激酶抑制剂，适用于BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者。trametinib 是一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK) 抑制剂，适用于BRAFV600E 或BRAFV600K突变、既往未接受过BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者[4]。达卡巴嗪(DTIC)+血管内皮抑制素恩度适用于没有基因突变的晚期黑色素瘤患者。靶向免疫治疗：易普利姆玛(ipilimumab)是抗人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单克隆抗体，在T细胞膜表面表达的抑制性受体，使免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应[5]。

黑色素瘤极易通过淋巴、循环全身转移，预后极差，中位生存期一般为6-9个月。虽然近年来，通过对恶性黑色素瘤的分子和免疫学机制进行了深入的研究，上述治疗方案联合标准化疗经多中心随机对照研究证实，可在一定程度提高较DTIC标准化疗患者有效率及总生存[6]，仍需提高临床医生对发生于胸膜的恶性黑色素瘤诊断及治疗的认识。

[1] Mohanty PP, Pasricha R, Gupta A, et al.Malignant melanoma of pleura in a patient with giant congenital "bathing suit" hairy nevus.[J].Int J Clin Oncol,2004,9(5):410-412.

[2] Yang Bingjun, Li Qingzhao, Zhao Hui, et al. Local anesthetic thoracoscopy for the diagnosis of metastatic pleural melanoma originated from oral malignant melanoma: case report and comments[J]. World J Surg Onc, 2015, 13(1):1-6.

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[4] Shameem M, Akhtar J, Baneen U. Malignant melanoma presenting as an isolated pleural effusion.[J].Monaldi Arch Chest Dis，2011,75(2):138-140.

[5] Ohata Y, Haga T, Ogata S, et al. Malignant amelanotic melanoma of the pleura without primary skin lesion:an autopsy case report[J].Acta Med Okayam, 2009,63(6):379-384.

[6] Agarwal P,Nambiyar K,Manju Kaushal,et al. Primary Malignant Melanoma of Pleura: A Case Report and Literature Review[J].Diagn Cytop，2016，93(12):85-90.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.052

438000 湖北 黄冈，长江大学附属黄冈市中心医院呼吸内科

周帆，E-mail：tigerkinghhx@163.com

2016-05-24]