伍海彬，王建伟

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

医药化工

磺苯乙酸的合成工艺研究

伍海彬，王建伟*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

以苯乙酸为原料，经三氧化硫·二氧六环加合物磺化、中和成盐、酸化制得磺苯乙酸，反应总收率为86.5%；通过对反应时间、反应温度、反应溶剂、投料比等的改进和优化，使得改进后的合成工艺具有反应条件温和、操作简便等特点，更适合工业化生产。

磺苯乙酸；苯乙酸；合成

磺苯乙酸（见Figure.1）是一种重要的医药化工原料，是合成磺苄西林钠[1]和头孢磺啶钠[2]的关键中间体。Brust J[3]报道了以溴代苯乙酸铵为原料，在亚硫酸铵的作用下磺化，再经酸化得到磺苯乙酸，该反应的收率较低，不适合工业化生产。文献[4-5]报道了以苯乙酸为起始原料，采用发烟硫酸或三氧化硫为磺化剂，制得磺苯乙酸，但反应收率低，原因是因为以发烟硫酸或三氧化硫为磺化剂时，反应剧烈，在磺化苯乙酸侧链的同时，苯环的对位也容易发生磺化反应，造成反应收率偏低，难以大规模工业化生产。

本文在参考文献[4-6]的基础上，设计的合成工艺见Scheme 1。本合成路线以苯乙酸（2）为原料，经磺化剂（三氧化硫.二氧六环加合物）磺化、成盐，得到磺苯乙酸二钠盐（3），再经酸化制得磺苯乙酸（1）。通过对该工艺的反应温度、反应时间、反应溶剂、投料比等进行考察和优化，最后得到的合成工艺反应条件温和、操作简便，更适合工业化生产。

Figure.1

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

主要仪器：核磁共振、旋转蒸发仪、分析天平等。

主要试剂：苯乙酸、氢氧化钠、盐酸、二氧六环、二氯甲烷、乙醇、三氧化硫等均为市售化学纯。

1.2 实验步骤

在1000 mL的三口瓶中加入二氯甲烷（500 mL），降温至0℃，缓慢通入三氧化硫（140.0 g，1.75 mol）气体，控制反应液的温度在10℃以下；通气完毕后，控温在5℃左右，滴加二氧六环（154.0 g，1.75 mol），反应瓶中生成大量白色固体。滴完后，将反应液升温至室温搅拌反应，分批加入苯乙酸（2）（197.2 g，1.45 mol），白色固体逐渐消失，加完后，反应液在35℃下搅拌反应4 h，得棕色溶液备用。

在2000 mL的三口瓶中加入冰水（450 mL），在冰浴下，慢慢将上述棕色溶液加入冰水中，控制反应瓶内的温度在10℃以下，加完后，继续搅拌反应30 min，静置分层。有机相分别用1 mol/L氢氧化钠溶液（100 mL）和水（80 mL）洗涤，洗液与水相合并，即为水解液。将水解液冷却，用氢氧化钠固体分批中和水解液，调其pH至8～9，同时控制反应瓶内的温度在10℃以下，共用氢氧化钠固体（138.1 g，3.45 mol）。将水相减压浓缩至糖浆稠状，停止浓缩，冷却。用80%的乙醇（800 mL）重结晶，回流1 h，趁热过滤，滤除杂质和无机盐，收集滤液，常温结晶，间隙搅拌，养晶5 h，抽滤，用80%的乙醇（100 mL）洗涤滤饼，在60℃下，真空干燥得白色固体（3）350.8 g，收率93.1%（以苯乙酸计）。

取磺苯乙酸二钠盐（100.0 g，0.38 mol），配成10%的水溶液；在732阳离子交换树脂柱中浸泡2 h，进行离子交换；放料，收集pH=7以下的料液，同时用去离子水冲洗树脂，洗至pH=7止；将所有料液浓缩至干，得淡黄色固体（1）77.2 g，收率92.9%。1H-NMR（400 MHz，D2O）δ：5.07（S，1H），7.44～7.58（m，5H）。

2 小结

本文以苯乙酸为原料，采用三氧化硫.二氧六环加合物为磺化试剂，该试剂较发烟硫酸或三氧化硫为磺化剂时，反应温和，收率高；同时对三氧化硫、二氧六环加合物的配比进行了考察，发现当三氧化硫：二氧六环为1∶1时，磺化效果最好；另外，本文还对各步反应的时间、反应温度、反应溶剂、投料比等进行改进和优化，反应总收率为86.5%；改进后的合成工艺操作简便，更适合工业化生产。

[1]Morimoto S，Nomura H，Ishiguro T，et al.Semisynthetic β-lactam antibiotics.1.Acylation of 6-aminopenicillanic acid with activated derivatives of α-sulfophenylacetic acid[J]. Journal of Medicinal Chemistry，1972，15（11）：1105-1108.

[2]Hiroaki N，Takeshi F，Takenori H，et al.Semisynthetic β-lactam antibiotics.6.Sulfocephalosporins and their antipseudomonal activities[J].Journal of Medicinal Chemistry，1974，17（12）：1312-1315.

[3]Brust J.Phenylsulfoacetic acid[J].Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique，1928，47：153-168.

[4]William E，Cecil E.Side-chain sulfonation of phenylalkanoic acids[J].J.Am.Chem.Soc.，1953，75（7）：1651-1653.

[5]向红琳，谭转云，杨小红.磺苄西林钠的合成工艺改进[J].中国药科大学学报，2007，38（6）：496-498.

[6]王道全，汪晓平.三氧化硫二氧六环加合物的制备与反应活性的研究[J].化学试剂，1997，19（1）：37-39.

Study on the Synthesis of Phenylsulfoacetic Acid

WU Hai-bin， WANG Jian-wei*
(College of Pharmacy Science， Zhejiang University of Technology， Hangzhou，Zhejiang 310014， China）

Phenylsulfoacetic acid was prepared taking phenylacetic acid as the starting material，followed by sulfonation，neutralization，acidification.The total yield was 86.5%.Based on optimization the reaction time，temperature and solvent，the improved synthetic process operated more convenient，more efficient and more suitable for manufacturing process.

phenylsulfoacetic acid；phenylacetic acid；synthesis

1006-4184（2017）2-0001-02

2016-05-25

浙江省科技厅公益技术研究社会发展项目（2013C33163）。

伍海彬（1989-），男，硕士研究生，主要从事药物合成工艺研究。

*通讯作者：王建伟（1975-），E-mail：312885101@qq.com。