彭佳　谭波宇　宁宁

[摘要] 造影剂肾病是一种由造影剂所致的急性肾损伤，发病率逐年攀升，已经成为医源性急性肾衰竭的重要原因之一，其危害日益引起医学界的关注。造影剂肾病存在着大量危险因素，增加了其防治难度。目前造影剂肾病防治手段主要有水化疗法，造影剂选择，血液净化治疗，相关药物预防，如N-乙酰半胱氨酸、腺苷拮抗剂、血管扩张剂、他汀类药物、抗氧化剂以及血管紧张素转换酶抑制剂、L-精氨酸、心钠素、内皮素受体抑制剂、利尿剂等，但多数药物仍存在争议，还有待进一步研究探讨。本文就造影剂肾病的发病机制、危险因素、防治与护理等予以综述，为其预防与治疗提供参考。

[关键词] 造影剂；造影剂肾病；危险因素；预防

[中图分类号] R692.5；R981+1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（c）-0043-05

[Abstract] Contrast-induced nephropathy （CIN） is a kind of acute kidney injury caused by contrast drugs. The morbidity rate rises year by year， which has become one of the important causes of iatrogenic acute kidney function failure， and the threats are increasingly attended by clinicians. There are many related risk factors for CIN， increased the difficulty of its treatment and prevention. Nowadays， the prevention of CIN mainly concentrate on the hydrated therapy， choice of contrast medium， blood purification treatment， related drug prevention such as N-acetylcysteine， adenosine antagonist， Calcium channel blocker， statins， antioxidant and angiotensin converting enzyme inhibitor， L-Arginine， atrial natriuretic factor， endothel in receptor antagonist as well as diuretic. However， most of the drugs remains controversial， it remains to be further research. This paper through reviewing the pathogenesis， risk factors， prevention and attendance of CIN， provides reference basis for the prevention and treatment of CIN.

[Key words] Contrast medium； Contrast-induced nephropathy； Risk factors； Prevention

造影剂肾病（CIN）是指碘造影剂应用过程中无其他原因所致的急性肾功能减退。血清肌酐（Scr）水平通常在造影剂使用24～48 h内开始上升，升高0.5 mg/dL（44.2 μmol/L）或比基础值升高25%，在2～3 d内达到峰值，2周内回到基线值[1]。随着医学影像学，放射诊断学技术的发展，造影技术的应用日益广泛，尤其是心血管病介入诊治技术的飞速发展，经常需要使用大剂量含碘造影剂，CIN的发病率也随之增高，死亡率高达35%，已成为导致急性肾衰竭的第三位致病因，且在医源性急性肾衰竭病因中占10%[2]。对于无任何危险因素的普通人群，CIN的发病率为0.6%～2.3%，但是在高危人群，CIN的发病率可超过20%[3]。目前CIN已成为放射学家、肾脏病学家和心脏病学家等临床医师共同关注的问题。因此，重视造影剂肾病的早期预防和治疗，对降低其发生率，改善预后具有极为重要的意义。

1 CIN的发病机制

1.1 肾脏血流动力学变化

造影剂可使血漿渗透压增高，血容量增加，产生渗透性利尿，使水钠及其他电解质排泄增加，可加重肾组织工作负荷，且血流量减少，使得原有的低血容量状态更加严重，从而使肾素、血管紧张素等缩血管物质产生增多[4]。另一方面，造影剂可以直接作用于血管平滑肌，使肾血管的收缩，肾血流重新分布，从而使肾脏出现髓质血流减少、缺氧性损伤[5]，而肾髓质缺血缺氧是导致造影剂肾病的重要因素。

1.2 肾小管阻塞

造影剂通过与肾小管内的Tamm-Horsfall糖蛋白结合形成透明管型，导致肾小管阻塞，损害肾功能。造影剂异泛影葡胺与Tamm-Horsfall糖蛋白混合试验发现，两者可产生凝胶沉淀，这种沉淀将沉积于肾小管内，引起阻塞性肾病[6]。另外，造影剂还可能引起尿酸盐或草酸盐形成增加，其沉积也可导致肾小管阻塞，进一步损伤肾小管，尤其在容量不足的情况下更易发生。

1.3 肾小管损伤

造影剂特别是离子型造影剂对肾小球系膜细胞、管状细胞和内皮细胞具有毒性[4]，使近端肾小管细胞质形成空泡，从而导致渗透性利尿和肾性贫血。造影剂可通过降低近端管状线粒体活动，增加腺苷与次黄嘌呤的产生并影响细胞的扩散。有研究显示[7]，造影剂可通过Caspase途径介导的细胞凋亡，导致肾小管上皮细胞损伤，破坏肾小管上皮细胞中钙离子内稳态，从而破坏细胞骨架，导致细胞死亡。含碘造影剂的毒性还可引起髓质血管中红细胞聚集，使红细胞流速减慢，携氧能力下降，从而加重低氧髓质的损伤。

1.4 氧化应激

造影剂使氧供需失衡，导致髓质缺氧，发生缺氧性损伤。大量的动物实验发现，在使用造影剂之后，动物体内的脂质过氧化反应的产物会明显增加，如丙二醛、异前列腺素。同时，在冠脉造影术后患者的尿液中，可以检测到氧自由基（ROS）成倍的增加。ROS可阻止NO的血管舒张效应，导致缺血损伤及免疫介导的组织损伤[4]。造影后细胞外形成高渗环境，通过ROS引起的氧化应激将诱导肾小管上皮细胞凋亡。

1.5 免疫机制

曾在CIN患者体内检出IgM抗体，提示可能有免疫机制参与，但仍有待临床研究进一步证实。有研究认为对比剂为过敏原，抗原产生相应抗体，引起全身变态反应及肾脏的免疫炎性反应，从而导致CIN。

2 危险因素

2.1 疾病相关因素

2.1.1 原发肾功能不全 造影前的肾脏疾病是发生CIN最危险的独立因素。造影前患有CKD的患者，CIN的发病率将从14.8%上升到55%[8]，若患者的肾小球滤过率（GFR）> 60 mL/min，则发生CIN的风险只有2%。慢性肾功能不全的患者肾脏代偿能力较弱。CIN发病率随造影前肾功能损害程度的增大而升高。

2.1.2 糖尿病和高尿酸血症 糖尿病和高尿酸血症也被认定为是CIN发生的高危因素。研究显示，在基础Scr水平正常的患者中，糖尿病被确定为CIN的独立预测因子[9]。糖尿病患者（血糖>124 mg/dL）与正常空腹血糖患者相比CIN的发病率增加2.1倍。糖尿病患者血液黏度增高、糖尿病性肾小球动脉硬化和肾小球硬化，将使肾脏循环血容量减少导致肾缺血[10]。对于肾功能不全患者，合并糖尿病患者CIN发生率明显增加，若同时还合并脱水其发生率进一步增大。另外有研究发现，尿酸导致的管阻塞在CIN发病机制中发挥着重要的作用，对216例Scr < 176.8 μmol/L并急诊PCI的患者进行研究，高尿酸血症组（59例）CIN发病率37%，正常血尿酸组（157例）CIN发生率20%[11]。但目前高尿酸血症与造影剂肾病之间相关性的临床研究还较少，还不能确定高尿酸血症是CIN的独立危险因素，有待通过多中心的大规模长时间随访的临床研究来共同探讨。

2.1.3 其他 其他危险因素还包括脱水、高龄、低蛋白血症、血容量不足、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心脏功能不全或血流动力学不稳定、周围血管疾病、肝硬化、贫血、药物（如血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体类抗炎药物、抗病毒药物、二甲双胍等）等。

2.2 造影剂相关因素

造影剂按照其渗透压可分为：高渗型造影剂（> 1500 mOsm/kg）、低渗型造影剂（550～850 mOsm/kg）和等渗型造影剂（290 mOsm/kg）[3]。然而，不同造影剂中不同浓度的碘可以改变他们的渗透压和粘度性质，这是形成CIN的重要因素。造影剂的安全性大小为等渗型造影剂>低渗型造影剂>高渗型造影剂[12]。此外，造影剂还可以分为离子型和非离子型，非离子型的造影剂肾毒性作用较小。在高危患者中使用二聚体非离子型造影剂，CIN的发病率比离子型造影剂低。所以在实际临床上尽量使用等渗非离子型造影剂。

造影时需要考虑造影剂的用量和造影剂的碘含量。最常见的造影剂的碘含量在300～370 mg/mL范围内。造影剂用量与CIN的风险大小不存在线性关系，而是存在一种阈值关系。在有肾功能损害或糖尿病等高危因素的人群中，造影剂每增量100 mL，CIN发生几率增加30%[3]。早期提出用阈值（Vmax）来限制造影剂用量，其计算公式为Vmax（mL）=体重（kg）×5/血肌酐（mg/dL）；其中，体重×5不超过300，超过阈值用量的人群中CIN发生率为21%～37%。

3 预防与治疗

3.1 水化治疗

水化疗法是一种简单、有效和经济预防CIN的方法。水化治疗可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，增加尿量，防止造影剂在肾小管内结晶，减轻肾小管的阻塞，减轻造影剂对肾小管细胞的毒性[13]。目前水化治疗补液方式多采用静脉补液或口服和静脉补液相结合[14]，因此患者在造影前应鼓励饮用大量的液体（茶、矿泉水等）。有研究指出等渗氯化钠（0.9%）比低渗盐水（0.45%）作用更佳[15]。普遍采用的补液方法是在造影前12 h给予0.9%等渗生理盐水以1 mL/（kg·h）的速度滴注，持续24 h。荟萃分析研究显示碳酸氢钠比氯化钠能更有效预防CIN的发生，但在死亡事件中还没有显著性差异[16]。用碳酸氢钠补液能缩短量补充时间，也能进一步減少有害ROS的产生，若增加浓度到833 mEq/L，则对碱化尿液和预防CIN更有效，然而最佳剂量还不能确定，还有待进一步研究[17]。

3.2 造影剂的选择

临床上应用比较广的是含碘苯环的碘造影剂，非离子型的不含离子基团，具有亲水性而易溶于溶液中，更易于扩散，在血中呈游离状态，且不与血浆蛋白结合，不发生解离，也不参与机体代谢过程。在肾功能不全患者中，等渗造影剂可以明显减轻Scr的升高，降低CIN的风险。因此，临床上尽可能推荐使用等渗非离子型造影剂。同时还可以通过控制造影剂的用量来降低CIN的发生率，造影剂用量与CIN发病率之间存在一种阈值关系，需将用量控制在阈值之内。一般主张在有效浓度内尽可能限制造影剂的用量，并且避免短期内重复造影检查，两次检查间隔最好大于3个月。

3.3 药物预防

3.3.1 乙酰半胱氨酸 乙酰半胱氨酸（NAC）是一种抗氧化剂和ROS清除剂，可以清除ROS，减少谷胱甘肽的消耗和增加血管舒张的影响，主要通过NO来发挥作用。其用法是在造影当天和前一天口服标准剂量600 mg/d，分两次服用。有研究发现，与单独水化相比，口服或静脉注射NAC联合水化可显著降低CIN的危险，且NAC可以预防剂量依赖性CIN[18]。口服NAC具有低毒性、低成本的特点，临床上建议口服标准剂量的NAC联合肠外水化疗法来预防CIN的发生[19]。对于有急性肾病的患者，联合NAC和碳酸氢钠水化治疗仍在研究调查中。

3.3.2 腺苷拮抗劑 腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，是肾血管活性物质之一，有收缩肾血管和增加ROS的作用。腺苷拮抗剂（茶碱）可改变肾血管舒缩作用，使造影后GFR和Cr下降，从而防止造影剂引起的肾功能损害，特别是接受大剂量造影剂时。但最新研究间仍存在争论，对高危患者，尤其是合并肾功能不全的患者，茶碱对CIN预防是否有明显效果，或是否比单独补液治疗更为有效仍需要进一步研究探讨。

3.3.3 血管扩张剂 非诺多泮是一种选择性的多巴胺受体激动剂，可产生扩血管作用，减少肾血管阻力，增加肾血流量，并能阻止血液由髓质向皮质分流而导致的髓质缺血缺氧。但有结果显示，在CIN预防中非诺多泮与安慰剂的差异并无统计学意义[20]。前列地尔可激活依赖环磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管扩张，减轻肾小球压力，同时还可抑制炎症介质的释放，改善肾脏缺血、缺氧。有研究对1391例患者进行Mate分析显示，使用前列地尔类药物后造影剂肾病的发生率差异有统计学意义[21]。但这几种血管扩张剂应用于CIN仍存在争议，真正的临床证据较少，疗效尚不肯定，其临床意义有待于进一步证实。

3.3.4 他汀类药物 他汀类药物羟甲基戊二酰辅酶A抑制剂具有对内皮细胞的保护作用、维持氧化亚氮产物，并能减少氧化应激，从而降低了CIN发生的风险。一项Mate分析显示，4734名患者中他汀类药物组CIN发生率明显低于安慰剂组[22]。有研究者对160例PCI患者进行前瞻性研究，瑞舒伐他汀钙可能通过减少肾脏血流灌注不足和局部缺血等机制改善应用造影剂后出现的肾小球及肾小管损伤（P < 0.05），同时还具有抗炎、抗氧化、保护内皮功能等作用[23]。

3.3.5 其他药物 其他药物如普罗布考、依达拉奉、曲美他嗪、氯沙坦、维生素C、L-精氨酸、心钠素、乌司他丁等均有在预防CIN方面的研究，但真正具有临床意义的证据较少，疗效尚不明确，还有待进一步研究。而一些药物如强效利尿剂、甘露醇、内皮素受体阻滞剂等从目前的研究结果来看，不仅不能预防CIN的发生，反而有可能加重损害，因此目前不主张使用。

3.4 血液净化治疗

血液净化治疗的手段有血液透析治疗、腹膜透析治疗、血液滤过治疗。造影剂是中等分子，血液中的造影剂可通过血液透析或滤过的高分子通量膜除去60%～90%[24]。但是，透析也可以激活炎性反应，释放血管活性的物质而导致肾功能恶化，从而提高CIN的风险。有研究发现对慢性肾脏疾病3期患者，血液透析将增加CIN的风险，而对于4期或5期患者，血液透析可减少CIN的发生率，但具体效果仍需进一步研究[25]。考虑到血液透析成本大，风险高，所以建议血液透析仅用于慢性肾脏疾病高危阶段。另有对血液滤过治疗严重慢性肾功能患者研究，Scr>2 mg/dL的114名患者进行1000 mL/h血液滤过，结果显示经血液滤过的患者与对照组相比能明显降低CIN的发生率[26]。然而血液滤过有可能影响Scr的水平，所以还不能把血液滤过作为CIN有效治疗方法。腹膜透析的研究相对较少，其花费时间较长，效率更高，对于静脉注射造影剂后标准CT扫描的患者，腹膜透析将不会对患者产生长远的影响。尽管如此，仍建议使用于禁忌症患者。

3.5 监测与护理

患者造影后监测血压，保护肾功能，密切观察患者的生命体征及有无水肿、乏力、尿少等症状。造影后24 h复查高危患者的Scr。最近有研究提出建立一种电子预警系统，来降低CIN的风险[27]。即当CT造影时，GFR < 60 mL/（min·1.73 m）时，系统将警告医生实施CIN预防措施。这种电子预警系统对于预防CIN的发生是极具意义的。另外，患者应该根据肾功能情况，适当调整术后饮食。建议以高热量、高维生素的流质或半流质为主，避免食用高蛋白饮食，影响造影剂排泄。并鼓励患者造影后大量饮水，以有利于造影剂的排出。

3.6 患者教育

大部分介入治疗患者对造影剂肾病的相关知识认知度较差，心存紧张、焦虑等负性情绪，对治疗缺乏信心。甚至有的患者听到造影剂可能会导致肾功能受损时，不愿意进行检查或治疗。因此，这就需要临床或护理人员对患者实施健康教育，充分告知患者使用造影剂的目的、方法、意义及可能出现的并发症，以及预防并发症的方法，取得患者和家属的信任和配合，增强患者的依从性。患者对疾病认识水平的提高，有助于患者术后的自我管理和有效护理预防的配合，从而降低CIN的发生率。

4 总结

造影剂肾病是临床常见问题，也是冠心病介入术后最严重的并发症之一，有效的预防措施是极具意义的，尤其对于高危人群，应该高度重视并给予积极的预防干预策略。但其预防和治疗依然是临床工作的一大难点，目前水化治疗已得到临床的认可，其他的药物预防仍存在争议，还有待进一步研究；期待探索和总结出新的方案，及时有效的预防和治疗造影剂肾病。

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（收稿日期：2016-10-10 本文編辑：李岳泽）