陈 蓉 陆伦根

上海交通大学附属第一人民医院临床药学科1(200080) 消化科2

抗酸药和抑酸药在酸相关性疾病中的应用和评价

陈 蓉1陆伦根2*

上海交通大学附属第一人民医院临床药学科1(200080) 消化科2

酸相关性疾病是指一类与酸攻击作用密切相关的上消化道疾病，治疗药物以抗酸药和抑酸药为主。不同抗酸药、抑酸药之间以及与其他药物之间存在复杂的作用关系。本文就抗酸药和抑酸药在酸相关性疾病中的应用和评价作一综述。

酸相关性疾病； 抗酸药； 抑酸药； 质子泵抑制剂； 组胺H2拮抗剂； 不良反应

酸相关性疾病是指一类与酸攻击作用密切相关的上消化道疾病，包括消化不良、胃食管反流病以及消化性溃疡等[1]。以往常用的抑酸药为H2受体拮抗剂(H2RA)，但疗效不甚理想，质子泵抑制剂(PPI)的问世为酸相关性疾病的治疗提供了新途径。20世纪初，幽门螺杆菌(Hp)在消化道中的致病作用得到证实，对于Hp感染引起的酸相关性疾病，根除Hp是重要的治疗环节[2]。1991年Tarnawski等[3]指出黏膜保护剂联合PPI治疗消化性溃疡可显著提高溃疡愈合质量。消化性溃疡的治疗从简单的抑酸向抑酸联合根除Hp以及黏膜保护剂等治疗发展[4]。胃食管反流病是动力障碍引起的酸相关性疾病。功能性消化不良患者既有动力障碍和胃酸分泌异常，亦存在心理社会等因素异常。上述疾病均需抗酸、抑酸治疗。本文就抗酸药和抑酸药在酸相关性疾病中的应用和评价作一综述。

一、抗酸药、抑酸药的种类和作用机制

1. 抗酸药：抗酸药是通过降低胃内酸度，从而降低胃蛋白酶活性，减弱胃液消化作用的药物，为弱碱性，口服后能直接中和胃酸，减轻或消除其对溃疡面的刺激和腐蚀作用。常见的种类包括碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁、铝碳酸镁等。影响抗酸药疗效的因素主要包括药物中和能力、胃酸分泌和排空速率，延长药物在胃部作用时间可增强疗效。联用抗胆碱能药物可延长胃排空时间。增加给药频次的疗效优于增加单次给药剂量。

2. 抑酸药：①H2RA：本类药物可竞争性拮抗H2受体，抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂引起的胃酸分泌，主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和罗尼替丁等[5]。西咪替丁能抑制肝脏细胞色素P450(CYP450)的活性，与华法林、苯妥英钠、苯巴比妥、茶碱、氯吡格雷等药物均可相互作用，合用时需调整剂量。雷尼替丁对肝药酶影响较弱，法莫替丁几乎无影响。西咪替丁抑制50%五肽胃泌素刺激酸分泌所需的有效血浓度(EC50)为(625±375) μg/L，服用300 mg平均峰浓度为1.44 μg/mL，可抑制50%基础胃酸分泌达4～5 h[6]。雷尼替丁的抑酸作用是西咪替丁的 5～12倍，作用时间维持8～12 h。法莫替丁的抑酸作用比西咪替丁强20倍，作用时间可达12 h以上[7]。

夜间胃液酸度在消化性溃疡，尤其是十二指肠溃疡的发病机制中发挥重要作用。夜间给予H2RA可有效抑制胃酸分泌。白天服用PPI，睡前加服H2RA，可使夜间酸突破的发生率明显降低，达到持续抑制胃酸，加速溃疡愈合的目的[8]。

②PPI：PPI作用于胃壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶，使其不可逆性失活，从而抑制胃酸分泌，抑酸作用强而持久，疗效优于H2RA。目前PPI药物主要包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、右兰索拉唑等，正在研发的新药有艾普拉唑、泰妥拉唑等[9]。近年来，某些酸相关性疾病使用常规PPI治疗后易复发，亟待研发新型PPI制剂。新型速效钾离子竞争性酸阻滞剂 (P-CABs)通过竞争性抑制质子泵(即H+-K+-ATP酶)中的K+而发挥作用，可成为替代PPI的新药，主要包括索雷普兰、雷维普兰、沃诺拉赞等[9-10]。有研究[11]表明，最小剂量(5 mg)的沃诺拉赞治疗腐蚀性食管炎的疗效不逊于30 mg兰索拉唑，大剂量疗法效果更优，且两者间不良反应的发生率无显著差异。此类药物有望成为新一代抑酸药的代表。

PPI通过肝脏内CPY450的同工酶CYP2C19代谢，其代谢产物亦是该酶的抑制剂，不同PPI对CYP2C19的依赖性和抑制能力差异较大。药物基因组学研究发现，不同个体(种族)间由于基因型和酶活性的差异，对PPI的代谢呈现出四种不同的基因多态性，即正常代谢型或快代谢型、慢代谢型、超速代谢型以及中间代谢型。不同基因型的患者使用PPI后疗效和不良反应差异较大[9,12]。

由于PPI对胃壁细胞膜上的“活性泵”有抑制作用，对胞质内的“静息泵”无影响，而质子泵再生主要在夜间完成，因此早晨服用药物效果最佳。其次，PPI为短半衰期药物，食物的刺激可使“静息泵”向“活性泵”转化，因此最佳服药时间为早餐前半小时左右，使质子泵转化峰与PPI吸收峰相重叠，达到最大抑酸效果。

二、抗酸药、抑酸药与其他药物相互作用

1. 抗酸药与其他药物相互作用：抗酸药的疗效取决其在胃内作用时间，与促胃动力药联用会减弱疗效，而与山莨菪碱等抗胆碱能药联用可增加疗效。铝剂会吸附并与其他药物结合，含有铝的制剂会影响某些药物吸收，如四环素、铁剂、地高辛、脱氧胆酸、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等，这些药物需提前或推迟1～2 h服用。

2. 抑酸药与其他药物相互作用：①与抗酸药联用：抗酸药可使胃酸浓度下降，并在溃疡表面形成保护膜，从而阻碍H2RA的吸收和作用发挥，故H2RA不宜与抗酸药联合应用[13]。PPI需在酸性环境下与H+结合并活化，通过二硫键与质子泵的巯基不可逆性结合，使质子泵永久性失活，因此PPI不宜与抗酸药联用。

②与胃黏膜保护剂联用：黏膜保护剂如硫糖铝、铋剂需在酸性环境下形成保护膜，抑酸药由于升高胃内pH值会降低此类药物疗效。而黏膜保护剂因附着于胃黏膜表面，可影响PPI活化和H2RA吸收，故两类药物不应联用，必须联用时需分开服用[13]。

③与促胃肠动力药联用：甲氧氯普胺可抑制西咪替丁在胃肠道中的吸收，合用时需适当增加西咪替丁剂量。H2RA与多潘立酮合用时会抑制多潘立酮在胃肠道中的吸收，不宜联用[13-14]。

④与CYP450有关的药物相互作用：由于PPI可抑制CYP2C19活性，PPI与氯吡格雷(需CYP2C19代谢活化)同时服用时，可导致后者药效降低。Ho等[15]的研究显示，急性冠脉综合征(ACS)患者出院后联合使用PPI和氯吡格雷，患者死亡和再入院的风险增加。Juurlink等[16]对急性心肌梗死患者研究发现，奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，从而增加再梗阻风险，而泮托拉唑和H2RA无此作用。由于在接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的心血管患者中，预防性应用PPI能减少上消化道出血的发生风险[17]，因此美国食品与药品管理局(FDA)发出的警告意见仅针对奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用，同时推荐以泮托拉唑作为替代PPI进行使用[18]。

三、抗酸药和抑酸药的不良反应

1. 抗酸药的不良反应：含铝抗酸药长期使用后常见的不良反应主要为便秘、血铝升高、磷吸收障碍等。含镁抗酸药可引起腹泻。碳酸氢钠中和胃酸时产生的二氧化碳可引起嗳气、继发性胃酸分泌增加。因此，不建议长期使用抗酸药物。

2. 抑酸药的不良反应：①H2RA的不良反应：H2RA的不良反应少见，常见不良反应包括过敏、胸闷、心动过速、精神障碍、男性乳房增大等[19]。H2RA有轻微的抗雄性激素作用，西咪替丁剂量较大时可引起男性乳房肿胀、泌乳现象、性欲减退等[20]，雷尼替丁和法莫替丁较少见此类报道。

②PPI的不良反应：PPI短期应用不良反应较少，但长期和(或)高剂量应用PPI引起的不良反应值得关注。最常见的不良反应为胃肠道症状和肝损害等。一项意大利的研究[21]纳入了604例患者，低镁血症组中74.1%的患者接受过PPI治疗，而非低镁血症组中此比例为45.4%，两组间差异明显。一项系统性回顾研究[22]表明，PPI的最常见不良反应为社区获得性肺炎，与短期和大剂量应用PPI有关；长期使用PPI可导致髋关节骨折；此外PPI可增加包括艰难梭菌在内的肠道细菌感染以及腹泻的风险。对于PPI引起的骨折，可能与PPI影响钙吸收有关。由于PPI的强抑酸作用，长期应用可发生胃酸反跳现象[23]，以及增加联用氯吡格雷的老年患者的死亡率[24]。此外，研究[25]显示PPI可能与胃癌发病有关。王安起[26]对2008—2012年报道的PPI不良反应病例进行统计分析，结果显示PPI不良反应包括过敏性休克、心律失常、神经错乱、高热、视力下降、白细胞粒细胞减少、迟发性消化道出血等，以奥美拉唑不良反应最为多见。

四、结语

酸相关性疾病是临床常见疾病，治疗药物以抗酸药和抑酸药为主，其中以PPI制剂最为常用。抗酸药和抑酸药尽管作用机制不同，但主要作用均为提高胃内pH值，减少胃酸对胃黏膜侵袭。基于药理和药代动力学的特点，不同抗酸药、抑酸药之间以及与其他药物之间存在复杂的作用关系，在临床应用中需引起重视，避免不合理的联用。目前PPI有滥用的趋势，各种严重不良反应屡见报道，需严格把握药物的使用指征，密切监护患者用药过程，以减少不良事件发生。

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(2016-05-21收稿；2016-06-21修回)

Application and Evaluation of Antacids and Acid Inhibitors in Acid-Related Disorders

CHENRong1,LULungen2.

1DepartmentofClinicalPharmacy,2DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200080)

LU Lungen, Email: lungenlu1965@163.com

Acid-related disorders are commonly seen diseases of upper digestive tract which are closely related to acid attack. Antacids and acid inhibitors are the main drugs in the therapy of acid-related disorders. There are complex interrelationships between antacids and acid inhibitors and other drugs. This article reviewed the application and evaluation of antacids and acid inhibitors in acid-related disorders.

Acid-Related Disorders; Antacids; Acid Inhibitors; Proton Pump Inhibitors; Histamine H2Antagonists; Adverse Effect

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.02.013

*本文通信作者，Email: lungenlu1965@163.com