李松霏 李文波 范飞飞 刘晓峰#

锦州医科大学济南军区总医院研究生培养基地1 (250031) 济南军区总医院消化内科2



难治性胃食管反流病的治疗进展*

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锦州医科大学济南军区总医院研究生培养基地1(250031) 济南军区总医院消化内科2

胃食管反流病(GERD)是一种常见的上消化道疾病，近年其在我国的发病率逐年增高。质子泵抑制剂(PPI)为目前治疗该病最主要的药物，其治疗效果稳定，长期使用安全性好。但仍有高达30%的GERD患者规范使用PPI后症状控制欠佳，甚至进展为难治性GERD，严重影响生活质量。GERD的治疗是目前临床工作中较为棘手的问题，因此多种治疗方法应运而生，包括药物治疗、内镜治疗、外科手术等。本文就难治性GERD治疗方法的研究进展作一综述。

难治性胃食管反流病； 药物治疗； 内镜治疗； 外科手术

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心、胸骨后疼痛等症状或组织损害的一种疾病，目前最主要的治疗方法为抑酸治疗。以质子泵抑制剂(PPI)为代表的药物治疗为目前GERD的一线治疗方法，其效果肯定，长期应用不良反应少。经规范PPI治疗后，大部分GERD患者的反酸、烧心等症状可完全缓解，但仍有高达30%的GERD患者症状控制欠佳[1]，由此引出“难治性GERD(refractory GERD)”的概念。2016年《亚太地区胃食管反流病的处理共识》[2]将难治性GERD定义为：经标准剂量PPI治疗8周后，GERD症状仅部分缓解或完全无缓解。难治性GERD严重影响患者生活质量，其治疗是目前临床工作的难点和挑战。为此各国研究者努力探索安全有效、不良反应少的治疗方法，在药物、内镜和外科手术等方面制定了多种治疗策略。本文主要对近年难治性GERD治疗方法的研究进展作一综述。

一、药物治疗

1. 抑酸药物：对于难治性GERD患者，抑酸治疗仍为基础。首先应改善患者的依从性，使其规范服药。研究[3]发现，双倍剂量PPI可减少CYP2C19基因多态性对抑酸治疗效果的影响，且不同PPI的转换治疗对部分难治性GERD患者有较好的疗效[4]。右兰索拉唑是近年问世的新型PPI，为兰索拉唑对映体，具有双相缓释效应，可发挥较长时间抑酸作用。右兰索拉唑服药时间较传统PPI更灵活，其药效受进食影响较少[5]。富马酸沃诺拉赞为新型抑酸药物，与传统PPI不同，其发挥疗效无需酸激活和药量累积，主要经CYP3A4代谢，小部分经CYP2C19代谢[6]。在CYP2C19基因快代谢型患者中，富马酸沃诺拉赞治疗方案的抑酸效果明显优于等剂量埃索美拉唑治疗方案[7]。因此对于持续性酸反流的难治性GERD患者，富马酸沃诺拉赞是一种新选择。

2. 促胃肠动力药物：临床常用的促胃肠动力药物为5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，其可通过增加食管下括约肌(LES)压力、增强食管廓清能力以及促进胃排空等途径，减少GERD患者胃内容物反流，但一项随机对照试验[8]显示该类药物对难治性GERD患者的疗效与对照组相比无明显差异。普卢卡必利是一种新型的5-HT4受体激动剂，4 mg普卢卡必利(疗程6 d)能减少健康志愿者50%的食管酸暴露时间[9]，但其对难治性GERD患者的疗效不明。目前评估促胃肠动力药物在难治性GERD患者中疗效的试验数据较少，其确切疗效尚需进一步研究证实。

3. 抗反流药物：巴氯芬是γ-氨基丁酸-B(GABA-B)受体激动剂，可通过调节GABA受体旁路，增加LES压力和长度，缩小食管胃连接处夹角，促进胃排空，从而抑制反流，改善GERD症状。一项meta分析[10]显示，巴氯芬能降低胃食管反流和一过性LES松弛的发生率，明显改善难治性GERD患者症状。巴氯芬可透过血脑屏障作用于中枢GABA-B受体，影响患者的中枢神经系统，使其产生困倦、头晕、虚弱、焦虑等症状，许多患者因不能耐受这些不良反应而终止服药[11]，使其应用受到限制。AZD3355是一种新型GABA-B受体激动剂，主要作用于外周GABA-B受体。患者对该药物的耐受性较好，但症状缓解率仅20%左右，疗效不甚理想[12]。因此，更为安全有效的抗反流药物有待进一步研发。

4. 海藻酸盐：海藻酸盐是一种中性的多糖类聚合物，可直接作用于食管胃连接处的酸袋，并与胃酸结合，在数分钟内即可沉淀形成一种中性的低密度黏稠凝胶，从而减少胃酸反流。在一项包含16例GERD患者的小样本研究中，海藻酸盐联合PPI可减少食管裂孔疝≥3 cm者的酸反流[13]。

5. 神经调节剂：内脏高敏感主要指食管对酸的高敏感性，是难治性GERD的重要发病机制之一。目前针对内脏高敏感的治疗主要为药物治疗，包括三环类抗抑郁药(如去甲替林)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西汀)等神经调节剂[1]。去甲替林可减少非糜烂性反流病患者食管酸灌注诱发的大脑反应，但并未改善其临床症状[14]。氟西汀用于难治性GERD治疗，可显著降低烧心症状发生率，且仅对食管高敏感患者(pH监测24 h无异常酸暴露)症状改善有效，而对食管异常酸暴露患者无明显疗效[15]。

由此可见，对难治性GERD患者的药物治疗，抑酸药物应为基础，促胃肠动力药物疗效欠佳，而抗反流药物有较大应用前景，但需注意预防药物不良反应。海藻酸盐对于伴有较大食管裂孔疝的GERD患者有一定疗效，但仍需大样本高质量的随机对照研究来评估。神经调节剂主要用于内脏高敏感的难治性GERD的治疗。目前仍需能准确描述患者反流参数、精神状态以及内脏敏感性的大样本研究来筛选疗效肯定的药物，且此类药物不良反应较多，用于治疗时需谨慎。

二、内镜治疗

1. 射频消融治疗：内镜下射频消融术，即Stretta术，是应用特殊的经口球囊导管系统，将射频能量传递至LES、贲门等区域，降低组织顺应性，减少一过性LES松弛的发生次数，增加LES强度。临床试验显示，射频治疗能明显改善患者症状和生活质量，显著降低患者对PPI的依赖性，但包含这些临床试验的meta分析显示，射频治疗组患者症状、LES压力和PPI剂量与对照组相比均无改善[16]。该结果可能与样本量较少、随访时间较短以及试验质量不高有关。Liang等[17]对138例接受Stretta术治疗的难治性GERD患者随访5年发现，烧心、反流、胸痛等症状发生率均降低了50%左右，无严重术后并发症发生，42.8%的患者停用PPI，75.4%的患者对症状控制情况完全或部分满意。

2. EndoCinch装置：该装置是最早用于治疗GERD的内镜缝合装置，可在内镜下于胃食管交界处进行黏膜折叠，形成皱褶以阻挡胃肠内容物的反流，从而达到治疗的目的。Montgomery等[18]发现，该技术仅能短期改善GERD患者的临床症状，术后1年的疗效与对照组相比无明显差异，且对酸反流次数和酸暴露时间无明显影响。此外，该法操作难度大，目前很少应用于临床。

3. Plicator全层折叠术：该技术是应用Plicator折叠系统在胃食管连接处进行透壁缝合，以增强抗反流屏障功能。有研究[19]证实GERD患者术后5年的反流评分和PPI依赖性均明显改善，且无长期并发症发生。与腹腔镜下抗反流手术相比，该技术在减少酸反流、非酸反流、增强LES压力以及改善反流评分等方面更有优势，且并发症较少[20]。

4. Esophyx装置：该装置是一个带有内镜插入孔道的管型装置，通过对胃食管交界处的全层组织进行旋转缠绕，增强胃食管抗反流屏障功能。一项包含129例难治性GERD的随机对照试验[21]显示，Esophyx术可显著缓解患者的反流症状，停用PPI后食管酸暴露时间缩短，且术后无严重并发症发生。目前较多临床试验证实该技术长期临床效果与外科手术相似，且并发症较少，是较有前景的治疗方法。

5. MUSE装置：该技术在超声引导下应用内镜下吻合器进行，目前相关临床试验开展较少。Zacherl等[22]通过对66例行MUSE术治疗的GERD患者随访6个月发现，73%的患者GERD-HRQL评分改善超过50%，64.6%的患者不再需要每日服用PPI，但2例患者发生了严重的并发症。目前该法的有效性和疗效的持久性尚待进一步研究证实。

6. 抗反流黏膜切除术：该技术起源于对Barrett食管(BE)的治疗，利用内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(ESD)，在胃食管连接处进行半圆周或2/3圆周黏膜剥离，从而控制反流。临床试验[23]显示，难治性GERD患者术后烧心症状、反流评分、pH监测和PPI依赖性均明显改善，但2例黏膜全周切除患者需定期行内镜下扩张治疗。该技术的可行性和疗效仍需大样本试验和长期随访来验证。

7. 填充剂注射或植入治疗：该技术是将惰性材料注射或植入至胃食管连接处，从而创造解剖性的抗反流屏障。该技术操作简单，但多项试验表明其安全性和有效性均较差，能否应用于临床有待进一步研究证实[24]。

总之，难治性GERD患者的内镜治疗方法较多，目前仅射频消融术和Esophyx装置有较肯定的疗效，且并发症较少。抗反流黏膜切除术是近年新兴的治疗方法，起源于对BE的治疗，因此推测该方法更适合用于合并BE的难治性GERD患者，既可切除病变部位，又可达到抗反流的目的。

三、外科手术

1. 抗反流手术：胃底折叠术为抗反流手术的经典方法，可有效改善PPI治疗效果欠佳的GERD患者症状和生活质量，但其对难治性GERD患者的疗效仍存在争议。部分学者认为抗反流手术是难治性GERD的合适治疗方法，也有学者认为PPI疗效可预测手术疗效，即PPI疗效欠佳的患者，其手术疗效亦不理想。Frazzoni等[25]发现，抗反流手术对89%的难治性GERD患者有明显疗效。但该法创伤较大，患者不易接受，加之术后气顶综合征(85%)、吞咽困难(10%～50%)、腹泻(18%～33%)和复发性烧心(10%～62%)等不良反应较多[26]，故临床应用较少。

2. 括约肌磁性增强装置(MSA)：MSA经外科手术放置于LES周围，可增强LES压力，阻止胃内容物反流至食管，但并不影响正常吞咽。在一项对难治性GERD患者的回顾性研究[27]中， MSA术后5个月，76.9%的患者停用PPI；术后常见不良反应为吞咽困难，但79.1%的患者可在术后8周自行缓解。Lipham等[28]对该法在1 000余例难治性GERD患者中的疗效进行评估，其中5.6%因吞咽困难需行内镜下扩张治疗，3.4%因装置移位需重新手术，1.3%需重新住院治疗，0.1%出现围手术期并发症。与传统胃底折叠术相比，术后并发症明显减少。

3. LES电刺激装置：该装置经腹腔镜放置于LES处，通过外部无线编辑器使脉冲发生器产生电流，刺激LES，增加其压力。Soffer等[29]观察该装置在16例GERD患者中的作用，结果显示12个月后GERD-HRQL评分从基线时使用PPI的9.5分和未使用PPI的24.0分降至2.5分(P<0.05)，食管酸暴露时间百分比从基线时的9.8%降至3.0%(P<0.001)，2年后82%的患者停用PPI，生活质量明显改善。

综上所述，传统胃底折叠术因不良反应较多，已基本不应用于临床，而MSA和LES电刺激治疗就目前数据而言均显示出较好的疗效，有较大的应用前景。

四、小结

对于难治性GERD，因其为良性病变，短时间内不会危及患者生命，故应首选药物治疗等无创手段；如药物治疗无效，可选择内镜和外科手术等有创治疗手段。目前微创技术已成为疾病治疗的主流，因此推测内镜治疗将可能成为难治性GERD治疗的主要方法，但仍需更多临床试验来证实。目前的治疗方法均针对控制反流等损害因素，而既往研究表明，GERD患者食管上皮屏障功能大幅度降低，因此增强食管屏障功能可改善GERD症状。Chen等[30]发现，GERD患者核因子E2相关因子2(Nrf2)处于激活状态，且敲除Nrf2基因的小鼠食管跨上皮细胞电阻明显降低，细胞间隙明显增宽，说明Nrf2参与食管屏障功能并起保护食管的作用，推测Nrf2激活剂有可能成为治疗难治性GERD的新药物，但仍需更多基础实验和临床试验来验证其可行性和疗效。

虽然难治性GERD的治疗发展迅速、方法多样，但仍需更多高质量的大样本临床试验来评估各种方法的安全性和疗效。在实际应用时，应根据患者病情，选择合适的治疗方法，使患者受益最大化。

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(2016-12-12收稿；2017-01-17修回)

Advances in Treatment of Refractory Gastroesophageal Reflux Disease

LI Songfei1, LI Wenbo2, FAN Feifei1, LIU Xiaofeng2.

1Postgraduate Training Base of General Hospital of Jinan Military Command, Jinzhou Medical University, Jinan (250031);2Department of Gastroenterology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan

LIU Xiaofeng, Email: liuxf0531@126.com

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common gastrointestinal disease and its incidence is increased in recent years in China. As the main treatment of GERD, proton pump inhibitors (PPI) has stable effects and high safety in long-term application. However, around 30% GERD patients had poor symptom control under standard PPI treatment, even developed into refractory GERD, seriously affecting the quality of life. Therefore, the treatment of GERD is a difficult clinical problem and multiple therapeutic modalities have emerged, including drug therapy, endoscopic treatment and surgery. In this paper, we reviewed the advances in study on treatment of refractory GERD.

Refractory Gastroesophageal Reflux Disease; Drug Therapy; Endoscopic Treatment; Surgery

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.014

国家自然科学基金资助项目(81470810)

#本文通信作者，Email: liuxf0531@126.com