何雨芩 陈东风

第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科(400042)



消化道出血限制性输血策略的新认识

何雨芩*陈东风#

第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科(400042)

消化道出血是临床上常见的急危重症，患者可发生失血性休克。既往认为有效的容量复苏包括足量输血是大出血患者必选的急救措施。近年来，随着限制性输血策略的提出及其在临床上的应用，消化道出血患者限制性输血的概念逐渐形成。限制性输血策略能以较少的输血量维持重要脏器灌注水平，又可避免大量输血和补液造成的凝血功能障碍和酸中毒。本文就消化道出血与限制性输血策略的相关研究进展作一综述。

胃肠出血； 休克，失血性； 限制性输血策略； 血液成分输血

消化道出血(gastrointestinal bleeding)是临床上常见的急危重症，可表现为呕血、黑便、血便、贫血等，出血量大者止血困难，常伴有低血压，甚至发生失血性休克。既往认为有效的容量复苏包括足量输血是大出血患者必选的急救措施。近年来，随着限制性输血策略(restrictive transfusion strategy)，即制订更严格的临床相关输血标准的提出及其在临床上的应用，消化道出血患者限制性输血的概念逐渐形成。本文就消化道出血与限制性输血策略的相关研究进展作一综述。

一、消化道出血输血观念的变迁

对于消化道出血，传统观念是“丢什么补什么，丢多少补多少”，急性消化道出血最好是补充全血，因此在1960年以前，失血性休克的治疗强调早期、快速并足量地予患者体内输入液体，而输血是理想的液体补充方案，并认为输血量应为失血量的1.2～1.5倍。随着对失血性休克病理生理学机制研究的深入，1960年代后期，人们逐渐认识到“出多少血，输多少血”的输血策略对机体并不一定有利。2010年美国红十字会《输血实践指南纲要》指出[1]：①血红蛋白(Hb)>100 g/L，一般无输血指征；②Hb<60 g/L，通常需输血治疗；③Hb在 60～100 g/L之间时，应结合患者年龄、一般状况、心肺功能、氧耗、是否有继续出血的可能、出血速度等情况决定是否需输血。目前对Hb水平能否作为输血的单一指征存在较多争议。尽管一些国际共识认为，在急性非静脉曲张性上消化道出血患者中，Hb水平可作为输血指征(如欧洲消化内镜学会2015年发布的相关指南推荐Hb为70～90 g/L 的非静脉曲张性上消化道出血患者可限制性输注红细胞[2])，但过度依赖Hb水平可能导致错误估计失血量。我国人民卫生出版社《内科学》第8版中述及，急性上消化道出血时的紧急输血指征为[3]：①如患者由平卧位改为坐位时出现血压下降(降幅大于15～20 mm Hg, 1 mm Hg=0.133 kPa)、心率加快(升幅大于10次/min)、晕厥，提示血容量明显不足；②失血性休克；③Hb<70 g/L或血细胞比容低于25%。收缩压低于90 mm Hg、心率大于120次/min，伴有面色苍白、四肢湿冷、烦躁不安或神志不清表明已进入休克状态，属严重大量出血，此时快速补充血容量是临床治疗的关键。中华医学会消化内镜学分会2015年制订的《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南》中的紧急输液、输血指征包括[4]：①收缩压<90 mm Hg，或较基础值降低>30 mm Hg；②Hb<70 g/L，血细胞比容<25%；③心率加快(>120次/min)。不同指南和教科书中提出的消化道出血紧急输血指征的不同反映了对输血指征理解的差异和观念的更新。

最新观点认为出血相关的限制性输血策略并不会增加患者的死亡风险[5]，且较多研究指出，降低输血指征中的Hb水平阈值对患者而言更为安全、有效，但相关研究中并未包括消化道出血这一疾病状态[6-7]。临床实践中亦发现，输血除存在发热反应、过敏反应、溶血反应、细菌污染、输血相关性疾病的传播等严重潜在不良反应外，还有可能并不能有效改善出血后病情，甚至可能使病情恶化。因此，目前对开放性输血策略(liberal transfusion strategy)，即根据临床经验制订输血标准在急性消化道出血中的价值尚存争议。相关研究发现，对于急性上消化道出血患者，开放性输血策略与限制性输血策略相比有更高的死亡率[8]。

既往对消化道出血患者采取积极的输血方案主要是为了迅速恢复血容量和携氧功能，但有学者指出，活动性出血未彻底止血前快速输入大量液体和血液，不仅不能确保重要器官的供血、供氧，反而会出现血流速度随大量液体和血液的输入而加快，导致血压升高，从而影响血管收缩，延长止血时间，增加继续出血或再出血风险。机体大量失血后，在低灌注状态下会出现凝血功能障碍。失血性休克发生时，促炎因子会对凝血系统产生两方面的影响：①释放组织因子，导致凝血因子消耗，大量凝血酶产生；②产生大量组织型纤溶酶原激活剂，导致纤溶亢进，引起凝血功能障碍。Maegele等[9]对多发性创伤患者的研究发现，输液量在500 mL以内时，仅有10%的患者发生凝血障碍，当输液量>2 000 mL、3 000 mL、4 000 mL时，凝血障碍发生率分别达到>40%、>50% 和>70%，提示凝血功能障碍的发生率与输液量密切相关。Holcomb教授于2006年从外科学角度提出了损伤控制性复苏(damage control resuscitation)的概念，此概念系由损伤控制性外科(damage control surgery)发展而来[10]。失血性休克患者在接受大量液体复苏和输血后，可出现稀释性血小板减少和消耗性凝血因子减少，导致凝血障碍，使已形成的血栓脱落而不易形成稳固的血凝块，反而加重出血，降低组织供氧，引发代谢紊乱和酸中毒，最终出现所谓的“死亡三联征”(低体温、凝血障碍和酸中毒)。众所周知，凝血功能障碍是导致重度失血患者死亡的重要原因，因此损伤控制性复苏临床治疗的基本原则是迅速识别存在凝血机制异常风险的患者，通过适度的液体复苏纠正低体温、凝血异常和代谢性酸中毒。

消化道出血也是一种损伤性疾病，因此损伤控制性复苏策略不仅适用于严重创伤的救治，也同样适用于消化道出血失血患者。有学者由此提出了限制性输血的概念，其核心为：对出血未控制的失血性休克患者，在复苏早期应严格控制扩容剂的用量，在保证重要脏器基本灌注的基础上，使收缩压维持在80～90 mm Hg左右，这样可减少出血量，并尽可能避免过分扰乱机体的代偿机制，减轻酸中毒，由此提高早期存活率[11-12]。欧洲关于创伤后大出血和凝血障碍处理的指南推荐，在早期复苏时采取限制性容量置换策略[13]。值得强调的是，出血控制后再进行积极的容量复苏，既能保证出血处血栓形成牢固，又不影响机体全身状况。在具体应对措施方面，应确定严格的输血指征，选择合理的输血方法、成分和输血量，积极补充凝血因子，适当使用止血药，密切观察体温，积极纠正酸中毒。简言之，应掌握并寻求一个复苏的平衡点，失血性休克的输血量应既能适当恢复组织器官的血流灌注，又不至于过多扰乱机体内环境，避免不必要的输血。须积极采取处理出血部位、控制出血、复苏休克、预防低体温、维持电解质和酸碱平衡的综合治疗方案，以避免进一步加重机体生理功能紊乱，预防弥散性血管内凝血发生。

二、消化道出血与限制性输血策略的应用

消化道出血可因物理或化学损伤、炎症、血管源性病变、肿瘤等因素所致，也可由其他器官系统病变累及消化道引起。临床上常见的上消化道出血病因为活动性溃疡、食管胃静脉曲张破裂、急性胃黏膜病变和胃癌，约占上消化道出血病因的80%～90%；而下消化道较冗长，确定出血部位和病因较为困难。西班牙Villanueva等[14]开展了一项比较限制性输血策略与开放性输血策略在急性上消化道出血中疗效和安全性的分层随机对照研究，研究共纳入921例重症急性上消化道出血患者(病因包括肝硬化和消化性溃疡)，随机接受限制性输血策略(Hb<70 g/L时输血)或开放性输血策略(Hb<90 g/L时输血)，结果显示限制性输血组6周生存率显著高于开放性输血组(95%对91%, 死亡HR=0.55, 95% CI: 0.33～0.92,P=0.02)，继续出血率显著低于开放性输血组(10%对16%,P=0.01)，限制性输血组其他并发症和严重不良事件发生率亦显著低于开放性输血组。该研究表明，对急性上消化道出血患者而言，限制性输血较开放性输血获益更大，患者预后显著改善。此外，在肝硬化患者中，Child-Pugh A/B级患者采取限制性输血策略的死亡风险更低，其原因可能为该策略能防止门静脉压力的反弹升高。对于高风险肝硬化患者，如Child-Pugh C级或静脉曲张破裂出血后接受早期经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗者，其输血阈值由于相关研究数据较少而难以确定。

成分输血是采用物理或化学方法将全血分离提纯后得到的浓度高、疗效好、易保存、易运输的血液制品，自1990年代开始逐渐应用于临床。2013年英国血液学标准委员会制订的《危重成人患者贫血和红细胞输注处理指南》指出[15]：输血量达到全身循环血量的2倍时，血小板计数估计已<50×109/L，而合并多器官损伤或血小板功能异常的大量失血患者血小板计数应保持>100×109/L；应维持凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(APTT)<正常值的1.5倍，如>1.5倍，或换血量达到全身循环血量的1～1.5倍，应输注新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma, FFP) 12～15 mL/kg；应维持机体血清Ca2+>1.13 mmol/L、纤维蛋白原>1.0 g/L，如FFP不能纠正凝血因子和纤维蛋白原水平，则应及时输注含纤维蛋白原、因子Ⅷ:C、Ⅷ: vWF、因子Ⅻ和纤维连接蛋白的冷沉淀，以提高血浆纤维蛋白原水平，预防大量输血后的出血倾向。纤维蛋白原浓度在0.5～1 g/L即可保证正常凝血过程级联反应。在予急性非静脉曲张性上消化道出血患者输血时，单纯输注浓缩红细胞有较高的再出血、手术和死亡风险，而成分输血(浓缩红细胞∶FFP∶血小板=1∶1∶1)可显著降低再出血风险(OR=0.23, 95% CI: 0.06～0.67,P=0.01)[16]。对严重创伤失血患者的meta分析亦表明，单纯输注红细胞越多，患者死亡率越高，提高血浆和(或)血小板与红细胞的比值可显著降低死亡率(OR=0.49， 95% CI： 0.43～0.57，P<0.000 1)[17]。临床上对这类患者应密切监测凝血功能、血栓弹力图、血常规等指标，综合评估并合理选择成分输血，以达到良好的临床疗效。

三、现存问题与展望

消化道出血通常病情较重，出血量大且迅速，临床上准确判断出血量较为困难，而限制性输血策略能保证以较少的输血量维持重要脏器灌注水平，又可避免大量输血和补液造成的稀释性凝血功能障碍和酸中毒，甚至能降低多器官功能衰竭的发生率乃至死亡率。尽管具有上述优点，但对消化道出血采取限制性输血策略的研究尚处于起步阶段，关于其具体实施方案和复苏指标，以及不同病因的消化道出血是否需制订不同输血标准、输血量的确定、成分输血的选择等均未能明确，目前仍存在广泛争议。上述问题将成为消化道出血限制性输血策略未来研究的方向。

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3 陈灏珠，钟南山，陆再英. 上消化道出血[M]//葛均波，徐永健. 内科学. 8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013: 455.

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5 Roubinian NH, Escobar GJ, Liu V, et al; NHLBI Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study (REDS-Ⅲ). Trends in red blood cell transfusion and 30-day mortality among hospitalized patients[J]. Transfusion, 2014, 54 (10 Pt 2): 2678-2686.

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(2017-01-25收稿；2017-03-01修回)

New Insights into Restrictive Transfusion Strategy in Gastrointestinal Bleeding

HE Yuqin, CHEN Dongfeng.

Department of Gastroenterology, Research Institute of Field Surgery, Daping Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing (400042)

CHEN Dongfeng, Email: chendf1981@126.com

Gastrointestinal bleeding is a common acute and critical illness that may result in hemorrhagic shock. In conventional concept, sufficient blood transfusion to ensure volume resuscitation was necessary for this emergency condition. With the propose and application of restrictive transfusion strategy in clinical practice, the new concept has been applied in patients with gastrointestinal bleeding. Restrictive transfusion strategy could maintain the perfusion of vital organs with a minimized blood transfusion, and avoiding the coagulopathy and acidosis caused by massive transfusion. This article reviewed the advances in study on gastrointestinal bleeding and restrictive transfusion strategy.

Gastrointestinal Hemorrhage; Shock, Hemorrhagic; Restrictive Transfusion Strategy; Blood Component Transfusion

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.012

*Email: yqhetmmu@126.com

#本文通信作者，Email: chendf1981@126.com