金弋乔，王建刚*

（1.山西医科大学麻醉学系，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院麻醉科，山西 太原 030001）

七氟醚后处理对于心肌保护的研究进展

金弋乔1，王建刚2*

（1.山西医科大学麻醉学系，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院麻醉科，山西 太原 030001）

吸入性麻醉药七氟醚因其诱导苏醒快、安全有效而得到广泛关注。大量实验表明其对缺血再灌注后的心肌损伤有确切的保护作用。七氟醚后处理可以减少再灌注心肌的梗死面积、抑制细胞凋亡、改善心脏功能及血流动力学。其对心肌的保护作用与多种机制有关。本文拟就近年来七氟醚后处理对心肌保护作用的研究进展作一综述，进一步探究其保护性机制，以期为七氟醚后处理的临床广泛应用提供更为可靠的依据。

七氟醚后处理；缺血再灌注损伤；心肌保护

多年来，心血管疾病一直严重威胁人类生命，是主要的死亡原因之一。如何能有效地保护缺血心肌，对于提高该类患者的生存率具有重要意义。然而，缺血心肌随着血液灌注恢复，却使缺血和组织损伤加重，造成缺血再灌注损伤，表现为血压骤降低，心律失常甚至死亡。这是手术与麻醉中的常见并发症，使患者围术期并发症的发生率及死亡率逐渐增高。因此，如何减轻心肌缺血再灌注损伤的危害成为国内外专家学者备受关注的重大问题。

大量研究已经证明，由于预处理的实施需在缺血前进行，限制了其应用，后处理有更广泛的前景[1]。而缺血后处理虽发挥保护作用但有损伤性，药物后处理的方法更易于应用。七氟醚是一较新型吸入麻醉药，与其他吸入麻醉药相比，其对人体血流动力学影响小且易掌握麻醉深度，故普遍用于麻醉诱导与维持中。对于七氟醚在各脏器的保护作用已确有研究证实[2]，随着心脏内外科的迅猛发展，七氟醚的研究热点更集中在其对心肌的保护作用。

1 七氟醚及其保护作用

七氟醚是一种有香味、透明的、不易燃的挥发性液体，易于保管。绝大部分七氟醚经肺排除体外，仅有2%到5%经肝肾代谢。七氟醚可使支气管扩张，支气管平滑肌收缩，故可用于哮喘病人。对神外病人可降低脑代谢率，不增加癫痫样脑电波活动，维持脑血管的自主调节，但有轻度的脑血管扩张作用。七氟醚能剂量依赖性的降低外周血管阻力，从而降低血压。临床浓度的七氟醚能维持心输出量及心率，保证全身血流动力学稳定，减少心肌氧需求量。与异氟醚不同，七氟醚不激活交感神经系统。尽管有报道指出七氟醚延长QT间期，但是它并不作用于正常心脏传导系统。七氟醚作为临床用药，以上优点使其受到广泛关注。

2 七氟醚后处理对缺血心肌的保护作用

2.1 限制心肌缺血后心肌梗死

减少心肌梗死面积可作为评价心肌保护效果的重要标准。有实验研究表明，吸入性麻醉药能通过减少心肌梗死来对抗再灌注损伤，以更好的保护心脏功能。在大鼠的在体实验中发现七氟醚后处理组的心肌梗死面积（36±2.2）%比缺血再灌组的梗死面积（50±2.8）%减少明显[3]。

2.2 改善心脏功能

有报道指出，七氟醚可抑制心肌收缩功能，这种七氟醚对心肌的负性作用可能通过减轻钙离子内流来实现，且与七氟醚的剂量有关。七氟醚可降低大鼠心肌再灌注损伤后心律失常的发生。而七氟醚预处理能减轻心肌顿抑，却对室性心律失常无显著改善作用；七氟醚后处理与此相反[4]。

2.3 改善血流动力学

有研究显示，七氟醚后处理的大鼠缺血心肌，其冠脉侧支血管血流量优先增加，从而改善冠脉储备，左室压力及左室舒张压有所增加，而有助于心肌功能恢复。吸入1.2MAC的七氟醚后可使平均动脉压降低，与同等剂量的异氟醚的降低程度相比要小。当达到一定浓度后七氟醚会使心输出量降低[5]。

2.4 改善缺血心肌线粒体形态

线粒体是细胞内钙离子调控的重要细胞器，心肌缺氧复氧后，大量钙离子释放，使线粒体内钙离子超过其阈值，从而诱导细胞凋亡。在缺血再灌注过程中心内膜下心肌细胞线粒体结构模糊，嵴断裂，有明显水肿，数目减少，而在七氟醚后处理组线粒体结构较完整，嵴稀疏变短，肿胀减轻，数目增加。由此可见，七氟醚后处理可改善心内膜下心肌细胞线粒体形态，抑制凋亡[6]。

3 七氟醚后处理心肌保护作用的主要机制

3.1 激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)

MAPK是参与细胞存活、代谢、死亡等过程的重要信号转导通道，细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）、C-jun氨基末端激酶（JNK）、P38MAPK为其主要的激酶。心肌再灌注损伤后P38被激活，进而活化NF-kB，使致炎因子表达，从而加重损伤。但在七氟醚处理后这种损伤作用有所减弱。细胞外因子激活ERK1/2通路，使核内转录因子活化，调节蛋白转录。张静等[7]的研究表明，心肌缺血再灌损伤可以使ERK1/2表达增加，吸入七氟醚后表达可以进一步增加，给予ERK1/2抑制剂PD98059后，ERK1/2的表达减少，而保护作用消失。提示七氟烷后处理可能通过激活ERK1/2产生心肌保护作用。

3.2 激活P13K-Akt通路

P13K是参与细胞分化凋亡、糖转运、过氧化物酶产生等调节的信号转导分子，其被激活后，通过第二信使PIP2和PIP3将信号传递给下游靶蛋白，从而发挥生物学效应。Akt是这一通路的中心环节。经过后处理活化的 Akt能作用其下游靶点。 最后通过减少线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，在线粒体水平发挥抗凋亡、促增值等作用。研究发现[8]，七氟醚后处理减少心肌梗死面积的作用可以被PI3K阻断剂渥漫青霉素抵消，由此得出PI3K-Akt是七氟醚后处理的保护机制之一。

3.3 激活线粒体膜ATP敏感性钾离子通道（mKATP)

mKATP广泛分布与心血管系统，位于线粒体内膜上，正常生理情况下处于关闭状态，缺血时开放，改善细胞膜离子转运，时钙离子内流减少，阻止线粒体自由基的生成，抑制细胞色素c的释放，促进ATP的生成，发挥其心肌保护作用。有研究指出，mKATP通道被七氟醚激活后可以使动作电位时程缩短，减少心肌耗氧量从而增加了心肌组织细胞对缺血的耐受性，进一步说明了七氟醚后处理对缺血再灌注损伤心肌的保护作用[9]。

3.4 阻断线粒体通透性转运孔（mPTP)的开放

mPTP是线粒体膜上的调节钙离子、PH和电荷以维持稳定的非特异性孔道，在正常的生理条件下，除一些选择性物质外mPTP对其他物质均不通透，在再灌注初期mPTP大量开放，导致心肌不可逆的损伤。而心肌NAD+的高低可反映mPTP开放的程度，其含量越低说明mPTP开放程度越大，损伤就越重。七氟醚后处理缺血心肌后，其NAD+含量明显高于缺血再灌损伤组，说明七氟烷后处理的心肌保护作用与mPTP的开放具有相关性。

3.5 减少有害活性氧的生成和抑制钙超载

心肌在缺血缺氧时，ATP合成减少，使细胞中的ROS增加，造成损伤，再灌后组织和血液中的ROS由于进入的大量氧气而成倍增加引发脂质过氧化及细胞内钙离子失衡，使损伤加重。有文献指出，小剂量的ROS在异氟醚后处理保护作用中必不可少，起到触发剂的作用[10]。

3.6 其他作用

凋亡在心肌缺血的发生发展中发挥重要作用。七氟醚后处理可上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调促凋亡蛋白Bax的表达，从而抑制凋亡。胀亡是凋亡以外的另一种细胞死亡方式，Porimin蛋白在即将发生胀亡的细胞表面特异表达，在缺血缺氧、ATP进行性减少时激活，七氟醚可以下调凋亡蛋白Caspase-3，抑制mPTP的开放，下调胀亡蛋白Porimin的表达，减少细胞胀亡和凋亡，减轻心肌损伤。此外，七氟醚后处理还能抑制致炎介质IL-8的产生及NF-кB的活性，且促进抗炎性介质IL-10的表达，减轻心肌损伤。

七氟烷后处理的心肌保护作用涉及的以上各种保护机制之间相互作用，彼此联系，从而共同发挥对心肌的保护作用。大量研究证实七氟烷后处理对心肌确有保护作用，但仍有一些未完全阐明的方面，需更深层次的研究探索，以指导其实际临床应用。

[1] 孙朋,翟文倩,韩建阁.七氟醚后处理的心肌保护作用及机制[J].国际麻醉学与复苏杂志,2015,36(9):858-861.

[2] 梁赵佳,李雅兰.七氟烷对器官缺血再灌注影响的研究进展[J].临床医学工程,2015,22(1):127-128.

[3] 董玥颖,韩冲芳,贺建东,等.mKATP对七氟醚后处理大鼠心肌细胞超微结构的影响[J].中国现代医生,2013,51(7):17-19.

[4] Hemmerling TM, Minardi C, Zaouter C, et al. Sevofurane causes less ar-rhythmias than desflurane after off-pump coronary artery bypass grafting: a pilot study. Ann Card Anaesth, 2010,13: 116-122.

[5] 季书彪,刘保江.七氟醚对心血管系统的影响[J].山西医药杂志,2009,38(9):820-824.

[6] 孙莹,张静,徐青荣,等.一氧化氮在七氟醚后处理减轻大鼠离体心脏缺血再灌注时自噬和细胞凋亡中的作用[J].中华麻醉学杂志,2014,34(9):1123-1127.

[7] 张静,余鹏,华福洲,等.ERK1/2介导的p70S6K信号通路在七氟醚后处理离体大鼠缺血-再灌注损伤中的作用[J].临床麻醉学杂志,2015,31(7):697-701..

[8] Yu L N,Yu J,Zhang F J,et al.Sevofurane postconditioning reduces myocardial reperfusion injury in rat isolated hearts via activation of PI3K/Akt signaling and modulation of Bcl-2 family proteins.[J]. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B,2010,11(9):661-672.

[9] Sato T, Sasaki N, Seharaseyon J, et al. Selective Pharmacological Agents Implicate Mitochondrial but Not Sarcolemmal KATP Channels in Ischemic Cardioprotection[J]. Circulation, 2000,101(20):2418-23.

[10] Tsutsumi Y M, Yokoyama T, Horikawa Y, et al. Reactive oxygen species trigger ischemic and pharmacological postconditioning: in vivo and in vitro characterization.[J]. Life Sciences, 2007,81(15):1223-1227.

本文编辑：李新刚

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ISSN.2095-8242.2017.009.1769.02

王建刚，主任医师，E-mail：wjg80_2008@163.com