马明静，刘道阔，王庆凯，杨宝刚，王植荣

· 论著 ·

D-二聚体水平在下肢深静脉血栓形成治疗中的监测价值研究

马明静1，刘道阔1，王庆凯1，杨宝刚1，王植荣1

目的探讨监测血浆D-二聚体（D-D）水平在下肢深静脉血栓形成患者治疗中的指导价值。方法选取2014年9月～2016年1月于沧州市中西医结合医院收治的80例下肢深静脉血栓形成患者，采用随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组40例。试验组采取ELISA法动态监测血浆D-D水平调整低分子肝素和华法林的用量，维持D-D水平在0.5 mg～1.0 mg之间；对照组根据国际标准化比值（INR）调整低分子肝素和华法林的用量，维持INR在2.0～2.5之间。对比两组治疗前后不同时间的下肢周长、闭塞静脉的直径狭窄百分度（STEN）、血浆D-D、INR值等指标。结果治疗14 d，试验组的患侧与健侧下肢周长差值低于对照组（P＜0.05）；治疗3 d、14 d，试验组的闭塞静脉的直径狭窄百分度值低于对照组（P＜0.05）；治疗3 d，试验组的D-D值高于对照组（P＜0.05）；治疗14 d，试验组的D-D值低于对照组（P＜0.05）；试验组的并发症发生率（0%）低于对照组（10.00%），差异具有统计学意义（P=0.040）；治疗3个月后，试验组的下肢静脉血栓生存质量（QOL）评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论根据监测血浆D-D水平调整华法林治疗下肢深静脉血栓有助于提高溶栓效果，保证治疗的安全性。

D-二聚体；下肢；深静脉血栓；国际标准化比值

静脉血栓性疾病包括肺栓塞以及下降深静脉血栓形成，是一种较为严重的血管性疾病，可以导致临床上肺动脉高压、右心衰以及脑梗死的发生。其中下肢深静脉血栓形成（deep veinthrombosis，DVP）是临床上较为常见的静脉血栓性疾病，发病率较高，相关研究证实DVP的发病率可达0.4%以上[1]，特别是在年龄大于55岁具有高血压、糖尿病等基础性疾病的人群中，DVP的发病率可上升3～4倍[2,3]。

溶栓治疗是临床上治疗DVP的主要方式，可以在短时间内溶解血栓恢复病变血管部位的血流供应，包括链激酶、尿激酶以及重组组织型纤溶酶原激活剂均已广泛应用于临床。然而由于体内凝血系统以及抗凝或者纤维蛋白溶解系统的平稳具有重要的意义，溶栓治疗过程中溶栓药物剂量以及用药频率的掌握尤为重要，过度的溶栓可导致脑出血以及重要内脏器官出血的可能[4,5]。目前临床上主要采用D-二聚体（D-Dimer，D-D）以及国际标准化比值（INR）来监测溶栓过程中凝血系统的抑制情况，但对于两种监测方式的临床效果的评估不足。本次研究通过对比根据不同参考指标治疗后的临床结局或者治疗效果的分析，从而揭示了D-D值作为评估DVT溶栓治疗过程中可靠的参考作用，并为后续的临床工作提供有效的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2014年9月～2016年1月于沧州市中西医结合医院收治的80例下肢深静脉血栓形成患者，采用随机数字表法分为试验组和对照组，两组的处理方式相同，但用药治疗的参考指标不同，对照组参考INR，试验组参考D-D，每组40例；试验组采取ELISA法动态监测血浆D-D水平调整低分子肝素和华法林的用量，维持D-D水平在0.5 mg～1.0 mg之间；对照组根据国际标准化比值（INR）调整低分子肝素和华法林的用量，维持INR在2.0～2.5之间。

纳入标准：①经下肢血管多普勒超声或静脉造影检查证实单侧下肢深静脉血栓形成；②年龄≤65岁；③无严重心脏、肾脏疾病及肝功能异常；④临床表现为下肢肿胀、疼痛、Homan征阳性的患者；⑤签署知情同意书；⑥符合本院医学伦理委员会的要求。

排除标准：合并肿瘤、妊娠、急性冠脉综合征、脓毒症、脑卒中、心脏瓣膜病、心房颤动、既往曾患深静脉血栓、存在口服抗凝禁忌、对华法林过敏及不能配合的患者。均签署知情协议。

1.2 治疗方法患者取仰卧位，抬高患侧肢体30°，高于左侧心室水平，溶栓治疗前常规检查血小板以及凝血功能，排除异常后即可进行尿激酶溶栓。患侧肢体足背静脉推注50万尿激酶（南京先锋药业有限公司生产，批号：Z20089404），膝关节上方稍微压迫浅静脉，1/ d，连续治疗7 d，之后采用低分子肝素（南京扬子江药业有限公司，批号：Z20048493）每日皮下注射4000 IU，出院后每晚口服华法林（江苏泰州华康生物制药有限公司，批号：Z20060320）2.5～5.0 mg，试验组维持D-D水平在0.5～1.0 mg间，对照组INR稳定在2.0～2.5间，两组PT值均达正常值的1.5～2.0倍，同时注意华法林的最大单次口服剂量不超过15 mg，必要时可以延长口服华法林的时间间隔至48 h。

1.3 观察指标及检测方法对比两组患者治疗前、治疗3 d、治疗14 d两组患者膝上端15 cm、膝下端15 cm健侧与患肢的下肢周长之差值（采用软皮尺由同一位医师进行测量）；采用彩色多普勒超声检查分别于治疗前、治疗3 d、治疗14 d时测量闭塞静脉的直径狭窄百分度，计算方法：（D-D）/D×100%，D为闭塞血管的实质管径，d表示彩色血流宽度，完全闭塞时，无法观察到彩色血流信号。监测两组患者治疗前、治疗3 d、治疗14 d的血浆D-D、INR值。计算下肢静脉血栓生存质量（QOL）量表评价两组患者治疗前、治疗3个月后的评分差异，该量表满分100分，得分越高生存质量越好。

观察两组患者的不良反应发生情况：应激性溃疡、消化道出血、牙龈出血、皮肤瘀斑。

ELISA法检测D-D值：取两组病例静脉血，经1500 rpm离心5 min后得到血清，4℃保存待测，以标准品稀释液将标准品复溶，静置15 min后混匀，对比稀释为7个浓度，取出板条，除了对照孔外每个孔加入不同浓度的标准品，剂量为100 μl/孔，采用封板盖封住，室温反应120 min，使用PBS液体洗涤三次，除了空白对照孔，每孔加入检测液（100 μl），室温孵育1 h，PBS洗涤三次，加入底物（50μl/孔），避光孵育25 min，加入终止液5 min后测定450 nm处吸光度。D-D抗体购自罗氏检测公司，相关配套试剂购自南京凯基生物科技有限公司，严格按照说明书的要求进行操作。

1.4 统计学方法统计软件采用SAS 9.1，正态分布的计量指标采用均数±标准差（s）进行描述，两组间均数比较采用t检验；计数资料采用例数（百分数）表示，两组率的比较采用χ2检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较试验组40例患者，其中男性22例、女性18例，年龄32～65岁。对照组40例患者，其中男性24例、女性16例，年龄34～65岁。两组患者的基础资料差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者的一般资料情况

表2 两组患者治疗前后的下肢周长差值比较（sD）

表2 两组患者治疗前后的下肢周长差值比较（sD）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 膝上15 cm（cm） 膝下15 cm（cm）治疗前 治疗3 d 治疗14 d 治疗前 治疗3 d 治疗14 d试验组（n=40） 5.04±0.62 3.71±0.60 2.21±0.58ab2.95±0.60 2.01±0.54 1.55±0.39ab对照组（n=40） 4.91±0.68 3.90±0.71 2.64±0.60a2.90±0.58 2.20±0.58 1.87±0.42a

2.2 两组患者治疗前后的下肢周长差值比较治疗前、治疗3 d，试验组的患者患侧与健侧下肢周长差值与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），治疗14 d，试验组的患侧与健侧下肢周长差值低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表3 两组患者治疗前后的闭塞静脉的直径狭窄度比较（sD）

表3 两组患者治疗前后的闭塞静脉的直径狭窄度比较（sD）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 治疗前 治疗3d 治疗14d试验组（n=40） 91.34±1.80 66.81±1.29ab50.08±0.94ab对照组（n=40） 91.55±1.91 69.03±1.42a56.82±1.15a

2.3 两组患者治疗前后的闭塞静脉的直径狭窄百分度值比较 治疗前、试验组的闭塞静脉的直径狭窄度（STEN）与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），治疗3 d、14 d，试验组的STEN值低于对照组（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组患者D-D、INR监测值比较治疗前，试验组的D-D值与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），治疗前、治疗3 d、14 d，试验组与对照组的INR值差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 d，试验组的D-D值高于对照组（P＜0.05），治疗14 d，试验组的D-D值低于对照组（P＜0.05）（表4）。

2.5 两组患者并发症比较试验组的并发症发生率为0%低于对照组（10.00%），差异具有统计学意义（χ2=4.211，P=0.040）（表5）。

2.6 两组患者下肢静脉血栓生存质量（QOL）评分比较治疗前，试验组和对照组的QOL评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3个月，两组患者的QOL评分较本组治疗前的提高（P＜0.05），治疗3个月后，试验组的QOL评分高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表6）。

3 讨论

先天性高凝状态原因有血栓抑制剂的缺乏、血纤维蛋白原的异常、纤维蛋白溶解异常等，后天性高凝状态原因有创伤、休克、手术、肿瘤、长期使用雌激素、怀孕等。各种大型手术后血小板粘聚能力增强，血清前纤维蛋白溶酶活化剂和纤维蛋白溶酶两者的抑制剂水平均有升高，从而使纤维蛋白溶解减少，促进了下降静脉血栓的形成和发展。临床上主要表现为局部感疼痛、行走时加剧，同时可见患侧肢体肿胀、组织张力增加，局部可有明显的压痛，而通过血管超声或者血管造影检查可以明确诊断[6]。在溶栓的过程中对于患者凝血功能的监测可以降低过度溶栓导致的术后迟发性脑出血的可能，同时可以减少溶栓用药，提高短期内溶栓治疗的成功率以及血管再通率[6,7]。INR及D-D均为现阶段临床上采用的两种不同的凝血功能监测指标，健康成年人INR值大约1.0，有静脉血栓的患者的INR值一般应保持在2.0～3.0之间[8,9]。INR对于心房纤维性颤动导致的肺栓塞以及脑栓塞的溶栓具有重要的指导作用，通过监测INR维持在2.0～3.0间可调整华法林用量，同时降低难以控制的脑出血的发生[10,11]；在血栓形成时，由于D-D由于纤维蛋白溶解成为片状分子肽结构而上升，D-D水平越高往往提示患者体内存在明显的纤溶系统的亢进[12,13]。

本研究发现，D-D含量随着纤溶系统的亢进而升高，而在其后出现的减退期，试验组的D-D值高于对照组，治疗14 d试验组的D-D值低于对照组，较治疗前上升了3～4倍，而治疗第14 d的D-D值下降至（0.79±0.14）mg/l，在溶栓以及出院后低分子肝素以及华法林抗凝的过程中，D-D值表现出了先上升后下降的趋势。这对临床上抗凝治疗有重要的指导意义，临床上可以通过检测D-D值的变化进而评估患者体内的凝血及纤维蛋白溶解系统的平衡状态，从而正确评估抗凝治疗的必要性。郑江等[14,15]学者也认为，通过D-D值进行风险分级和预测评估，能够减少溶栓治疗以及华法林抗凝过程中的脑出血的发生率，对于提高溶栓治疗效果具有重要的意义。下肢周长是评估患者患侧肢体肿胀的重要客观指标，而闭塞静脉的直径狭窄百分度是评估溶栓后血管再通情况的指标，本次研究对于两种不同方式指导的溶栓效果进行的分析，发现试验组的患侧与健侧下肢周长差值低于对照组，同时试验组的闭塞静脉的直径狭窄百分度值（STEN）低于对照组，表明试验组患者治疗后的下肢肿胀减轻更为明显，同时血管狭窄程度较低，溶栓效果更为理想。QOL量表是评估患者治疗后的下肢疼痛、行走、活动适应性的评分指标，QOL越高，患者的生存质量越好，治疗3个月后的试验组的QOL评分高于对照组，可达82分左右，进一步提示了试验组治疗后的临床整体性获益情况。最后本研究对于两组患者的溶栓治疗的并发症进行了分析，发现试验组无牙龈出血、消化道出血以及皮肤瘀斑的出现，并发症的发生率明显低于对照组，表明D-D值的监测指导溶栓和出院后的抗凝治疗具有更为确切的临床安全性，患者异常部位出血的发生率较低。

表4 两组患者D-D、INR监测值比较（sD）

表4 两组患者D-D、INR监测值比较（sD）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05。INR：国际标准化比值；D-D ：D二聚体

组别 D-D（mg/L）INR治疗前 治疗3 d 治疗14 d 治疗前 治疗3 d 治疗14 d试验组（n=40） 1.88±0.57 5.37±0.84ab0.79±0.14ab2.4±0.2 2.6±0.2 2.5±0.3对照组（n=40） 1.90±0.60 4.87±0.75a1.04±0.20a2.5±0.3 2.7±0.3 2.6±0.3

表5 两组患者并发症比较（n，%）

表6 两组患者QOL评分比较（s）

表6 两组患者QOL评分比较（s）

注：QOL：生存质量评分；与治疗前比较，aP＜0.05，与对照组比较；bP＜0.05

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综上所述，DVT患者血浆D-D溶栓过程中明显升高，而溶栓后随时间的延长而降低，根据监测血浆D-D水平调整华法林治疗下肢深静脉血栓有助于提高溶栓效果，保证治疗的安全性。

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本文编辑：戴楠，田国祥

Monitoring value of D-dimer (D-D) level in treatment of deep vein thrombosis of lower extremity

MA Ming-jing*, LIU Dao-kuo, WANG Qing-kai, YANG Bao-gang, WANG Zhi-rong.*Department of Cardiovascular Diseases, Cangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine, Cangzhou, 061001, China.

MA Ming-jing, E-mail: mamingjing0001@163.com

Objective To investigate the guidance value of D-dimer (D-D) level in treatment of deep vein thrombosis of lower extremity.MethodsThe patients with deep vein thrombosis of lower extremity (n=80) were chosen from the Cangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine from Sept. 2014 to Jan. 2016, and then divided randomly into test group and control group (each n=40). The level of plasma D-D was dynamically monitored by using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for adjusting the doses of low molecular weight heparin and warfarin, and maintaining D-D level from 0.5 mg to 1.0 mg in test group. The doses of low molecular weight heparin and warfarin were adjusted according to international normalized ratio (INR) for maintaining INR from 2.0 to 2.5 in control group. The circumference of lower extremity, diameter stenosis centigrade (STEN) of occluded vein, plasma D-D level and INR value were compared in 2 groups at different time points before and after treatment.ResultsThe difference value of circumference of lower extremity between lesion side and healthy side was lower in test group than that in control group after treatment for 14 d (P＜0.05). STEN of occluded vein was lower in test group than that in control group after treatment for 3 d and 14 d (P＜0.05). D-D value was higher in test group than that in control group after treatment for 3 d (P＜0.05). D-D value was lower in test group than that in control group after treatment for 14 d (P＜0.05). The incidence of complications was lower in test group (0%) than that in control group (10.00%, P=0.040). After treatment for 3 m, the scores of quality of life (QOL) were higher in test group than that in control group (P＜0.05).ConclusionThe adjusted dose of warfarin according to monitored D-D level can improve thrombolysis effect and ensure safety in treatment of deep vein thrombosis of lower extremity.

D-dimer; Lower extremity; Deep vein thrombosis; International normalized ratio

R543.6

A

1674-4055(2017)01-0046-04

1061001 沧州,河北省沧州中西医结合医院心血管内科

马明静,E-mail:mamingjing0001@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.12