闫慧敏 兰宇贞 张 倩 张春雷 马 川

口服羟基脲致白色萎缩合并黑甲一例

闫慧敏 兰宇贞 张 倩 张春雷 马 川

羟基脲是一种临床常用的抗肿瘤药物，可以阻止细胞DNA合成，杀伤S期细胞。羟基脲主要用于治疗骨髓增生异常性疾病，也作为二线药物治疗银屑病和艾滋病[1]。国外报道长期服用羟基脲可以出现多种不良药物反应，如骨髓抑制和胃肠道不适等，也会导致皮肤、黏膜和甲的一些特殊改变， 其中小腿溃疡较为常见，但白色萎缩和黑甲变化在国内尚未见报道。

临床资料 患者，男，75岁。因小腿溃疡伴疼痛3个月于2014年5月4日入院。患者因真性红细胞增多症服用羟基脲17年，3个月前左足外踝出现米粒大水疱，自用“电热宝”热敷后，局部皮肤红肿，中心水疱增大如红枣，破溃、渗出，溃疡形成，并不断扩大加深，伴剧烈疼痛，难以入睡。因真性红细胞增多症已痊愈，遂停用羟基脲。溃疡周边组织活检示：表皮坏死及溃疡形成，真皮乳头水肿,血管周围见少量嗜中性粒细胞及淋巴细胞浸润，并可见血管外红细胞,真皮深层可见较多胶原纤维变性(图1a、b)。综合患者皮损特点及病理可诊断为白色萎缩。予口服、外用抗生素，静点川穹嗪，口服脉络舒通等活血，盐酸曲马多缓解疼痛，疗效不佳。自发病以来精神可，睡眠差，食欲好，大小便正常，体重无明显变化。真性细胞增多症17年，长期服用羟基脲0.5～1 g，日1次，服用5年后双手多个指甲出现纵向线状或条带状黑色改变，部分扩展至全甲，呈黑灰色改变。高血压30余年，口服拜新同、洛丁新控制血压。冠心病5余年，口服倍他乐克、单硝酸异山梨酯维持治疗。体格检查：系统检查未见异常，肝脾肋下未及，浅表淋巴结未及。皮肤科检查：左足外踝红肿，中央见约3 cm×3 cm溃疡，边缘不规则，无火山口样隆起，表面粘着性黄色厚苔，难与下方组织分离，其下少量粉红色肉芽组织，隐约见白色肌筋膜，触痛明显，溃疡周边散在象牙白色萎缩性瘢痕(图2)。左足内踝潮红可凹性水肿，其间散在缺血性黄白色斑片(图3)。双手所有指甲均可见宽窄不一纵向黑色条带，部分累及全甲(图4)。实验室及辅助检查：血常规中白细胞8.10×109/L，红细胞4.22×1012/L，血红蛋白139 g/L，中性粒细胞百分数13.3×109/L，红细胞沉降率16 mm/hr，凝血功能、生化、免疫、感染、肿瘤标记物未见异常。胸片及心电图未见异常，腹部B超示脾大。下肢动静脉彩超示双下肢动脉轻度硬化，双下肢静脉瓣功能不全。诊断：白色萎缩，黑甲。

图1 a表皮坏死及溃疡形成，真皮乳头水肿,血管周围少量嗜中性粒细胞及淋巴细胞浸润(HE，×100)，b血管外淡红细胞,真皮深层可见较多胶原纤维变性(HE，×200)

图2 左足外踝红肿，中央见约3 cm×3 cm溃疡，边缘不规则，溃疡周边散在象牙白色萎缩性瘢痕 图3 左足内踝潮红水肿，其间散在缺血性黄白色斑片 图4 双手指所有指甲均可见宽窄不一纵向黑色条带，部分累及全甲

治疗：给予口服双嘧达莫片25 mg日3次、拜阿司匹林100 mg日1次抗凝治疗,静点丹参或川穹嗪活血，口服地奥司明片1000 mg日3次，马栗种子提取物片2片日2次改善静脉功能不全。嘱患者卧床抬高下肢，溃疡处每日外科双氧水换药2次，剔除表面黄苔，并依次外用0.02%呋喃西林、康复新液湿敷，重组人表皮生长因子(金因肽)外喷促进表皮生长。患者左足内外踝水肿减轻，溃疡面逐渐缩小，疼痛缓解。但愈合进程缓慢，后停用双嘧达莫改用华法林1.5 mg，3 mg隔日交替口服，监测凝血功能INR维持在2.0左右。其余治疗同前。左足外踝溃疡变浅，表面新生肉芽组织快速增长，面积迅速缩小。患者自停用羟基脲后，双手指甲甲根部逐渐有新甲长出，甲根部未见黑色条带生成，原甲板上黑色条带逐渐上移至近甲缘端。

讨论 真性红细胞增多症为发病率较低的造血系统疾病，其造血干/祖细胞具有异常克隆性、高增殖性及低凋亡性[2]；临床表现以红细胞增多为主的两系或三系血细胞增多，以及由此引起的血液黏滞表现。患者自确诊真性红细胞增多症以来，坚持服用羟基脲治疗，未服用其他药物，病情稳定。治疗5年后指甲出现黑色条带，因无不适，当时未停药。3个月前出现左足踝部溃疡，此时真性红细胞增多症已痊愈，停用羟基脲。指甲根部不断有新甲长出，黑色条带逐渐上移。左足踝部溃疡在局部护理、抗凝治疗后，溃疡面逐渐缩小。左足踝部出现溃疡时间与应用羟基脲时间前后符合，说明指甲黑色条带及左足踝部溃疡与真性红细胞本身无关，是羟基脲导致的。

羟基脲是一种尿素的羟基化衍生物，自1960 年起即作为抗癌药物临床应用于治疗慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、镰状细胞性贫血等[1]，作用机制为抑制核糖核酸(RNA)还原为脱氧核糖核酸(DNA)，杀伤S期细胞。羟基脲一般耐受性良好、毒性低，然而43%的病人出现了可逆的剂量依赖性副反应，长期治疗的病人约13%出现皮肤不良反应[3]。国内外报道皮疹表现多样，包括面部红斑、肢端红斑、皮肤及黏膜色素沉着、鱼鳞病、脱发、掌跖角化、下肢溃疡、口炎、口腔溃疡、阴茎溃疡、斑秃、皮肌炎样皮损、鳞状细胞癌等，国内有关羟基脲导致青斑样血管炎和黑甲的报道罕见[4-8]。本例患者小腿踝部疼痛性深溃疡形成伴周围皮肤水肿和白色萎缩性瘢痕，组织病理示表皮可见坏死及溃疡形成，真皮乳头水肿,血管周围见少量嗜中性粒细胞及淋巴细胞浸润，并可见血管外红细胞,真皮深层可见较多胶原纤维变性，综合皮损特点及病理考虑白色萎缩诊断明确。羟基脲导致溃疡的机制目前还不清楚，可能是皮肤基底层角质形成细胞是上皮中增殖最活跃的细胞，因此细胞毒性化学治疗药物引起的角质细胞的损伤是最常见的病理性改变之一，由于基底层角质形成细胞的持续损伤积累到一定程度，修复机制不能再产生有正常功能的表皮和基质细胞，引起内层和组织损伤，从而导致溃疡的发生[9]。羟基脲引起的皮肤溃疡常发生于踝部和脚跟，对这些好发部位的解释可能是这个部位易受机械创伤和外伤，并且其发病过程可能是慢性进行性的，但是可逆的[9]。以往文献提出羟基脲诱发皮肤溃疡形成机制的假说，多认为可能是羟基脲抑制幼红细胞DNA合成而不影响 RNA合成，从而导致获得性巨幼红细胞增多，成熟红细胞减少，一方面巨幼红细胞不携氧，直接导致皮肤缺氧，而另一方面，巨幼红细胞不易通过毛细血管，形成血栓。

本例患者长期服用羟基脲17年治疗真性红细胞增多症，服用5年后指甲逐渐出现条带状黑斑，停用羟基脲3个月，临床观察指甲颜色自甲根部逐渐恢复，与羟基脲关联密切。目前羟基脲导致黑甲机制不明确，有文献指出可能是由于药物对甲板细胞的直接毒副作用，使其产生自由基，而黑素细胞能减少自由基的产生，故黑素细胞应激性增加使指甲呈现黑色，停止使用药物后，指甲颜色可逐渐恢复。

[1] Koley S, Choudhary S, Salodkar A. Melanonychia and skin hyperpigmentation with hydroxyurea therapy[J]. Indian J Pharmacol,2010,42(1):60-61.

[2] 白洁，邵宗鸿.真性红细胞增多症造血及祖细胞生物学特征的研究进展[J].中华内科杂志,2002,41(2):140-142.

[3] Serrano-Falcon C, Antonia M, Pugnaire F, et al. Toxicoderma caused by hydrooxyurea[J]. Int J Dermatol,2011,50(11):1435-1437.

[4] 王洁军，赵志英，徐晨珅，等.羟基脲导致药疹1例[J].临床皮肤科杂志,2013,42(6):370-371.

[5] 杨胜，李尊昌.羟基脲致阴茎溃疡1例[J].中国血液学杂志,2001,22(10):533.

[6] 贾近博，林尽染，陈国梁，等.羟基脲相关多发疣状皮肤角化合并皮肤鳞状细胞癌一例[J].中华皮肤科杂志,2010,43(9):662.

[7] 宁亚茹，靳卓.羟基脲导致烟酸缺乏症1例[J].中国药物警戒,2011,8(8):511.

[8] 郭艳珍，贾竹敏，田红旗.羟基脲治疗慢性粒细胞性白血病致顽固性皮肤溃疡[J].临床荟萃,2005,20(12):706.

[9] 汪鹏程,刘焕勋,卓家才，等.羟基脲导致多发性顽固性皮肤溃疡1例[J].广东医学,2003,24(11):1223.

(收稿：2014-11-13 修回：2014-12-01)

北京大学第三医院皮肤科，北京，100191

马川，E-mail: cma_2000@163.com