王吉云

·述评·

从《2016年欧洲房颤管理指南》看心房颤动脑卒中预防中的临床问题

王吉云

2016年欧洲心脏病学会年会(ESC 2016)发布《2016年欧洲房颤管理指南》，《2016年欧洲房颤管理指南》在心房颤动脑卒中预防和抗凝治疗等方面有较多的变化，为心房颤动提供了新的诊治思路，本期特邀首都医科大学附属北京同仁医院心血管诊疗中心王吉云教授从《2016年欧洲房颤管理指南》看心房颤动脑卒中预防中的临床问题，为广大临床医生更好地理解和运用《2016年欧洲房颤管理指南》提供依据。

心房颤动；卒中；预防卫生服务

王吉云.从《2016年欧洲房颤管理指南》看心房颤动脑卒中预防中的临床问题[J].中国全科医学，2017，20(2)：123-126.[www.chinagp.net]

WANG J Y.Clinical problems of stroke prevention in atrial fibrillation based on 2016 ESC Guideline for the Management of Atrial Fibrillation[J].Chinese General Practice，2017，20(2)：123-126.

2016年8月27—31日，欧洲心脏病学会年会(ESC 2016)在意大利罗马召开，会上发布了《2016年欧洲房颤管理指南》[1]。《2016年欧洲房颤管理指南》是对《2012年欧洲房颤管理指南》[2]的更新。《2016年欧洲房颤管理指南》在心房颤动脑卒中预防和抗凝治疗等方面有较多的变化，推荐贴近临床实践，为心房颤动提供了新的诊治思路，对临床有一定的指导作用。

1 心房颤动抗凝治疗较抗血小板治疗可更有效预防脑卒中

心房颤动是临床最常见的心律失常之一，病因多样。心房颤动明显恶化患者的临床预后，脑卒中、心力衰竭等心血管事件发生率及全因病死率、再住院率均明显增加。其中，脑卒中是引发患者严重致残、病死的一种并发症。近年来，脑卒中风险的评估及预防已经成为心房颤动治疗中的一个重要关注点。

口服抗凝药物较阿司匹林和不治疗可以降低心房颤动脑卒中发生率并延长患者生存，即使是老年人也同样获益。心房颤动脑卒中低危患者需要权衡获益及出血危险。阿司匹林预防脑卒中的疗效不如抗凝药物，但是，出血危险并不低于抗凝药物，不是心房颤动脑卒中预防的优先选择。

2 心房颤动脑卒中危险评估

CHA2DS2-VASc积分常用于评估心房颤动脑卒中危险。射血分数降低的心功能不全、高血压、糖尿病、血管疾病(既往心肌梗死、外周血管疾病、主动脉斑块)、年龄65～74岁、女性均为1分。年龄75岁及以上、既往脑梗死、血栓栓塞病史、短暂性脑缺血发作均为2分。有很强的证据显示，总积分男性2分及以上、女性3分及以上者抗凝治疗明确获益。总积分男性1分、女性2分者抗凝治疗可能获益，需要权衡出血危险及患者的选择。如果无其他脑卒中危险因素并存，单纯女性不积分[3]。

3 心房颤动脑卒中出血危险评估

心房颤动脑卒中出血危险评估也是基于积分，高血压〔尤其是收缩压高于160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕、国际标准化比值(INR)不稳定、合用抗血小板药物及非甾体类抗炎药物、过量饮酒、贫血、肝肾功能异常、血小板功能及计数减少、出血病史、年龄65岁以上、既往脑卒中、透析、肝硬化、恶性肿瘤、遗传、血肌酐水平升高等。每项积1分，3分及以上者出血危险增加，需要加强监测。

4 常用预防心房颤动脑卒中的抗凝药物

4.1 华法林 华法林可使脑卒中相对危险降低67%，死亡相对危险降低25%[3]。但是，华法林治疗窗口窄，受到食物、药物、疾病的影响大，需要监测INR并频繁调整剂量。INR建议保持在2～3。治疗期间INR维持在2～3的时间越长越好。对于风湿性左房室瓣疾病，心脏机械瓣膜的抗凝治疗目前仅有使用华法林安全的证据。

4.2 Ⅹa因子抑制剂 新型口服抗凝药物疗效可预测，起效及停用后疗效消失较快，无需常规监测凝血功能。现有的Ⅹa因子抑制剂有：阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班。

与华法林比较，阿哌沙班5 mg，2次/d口服，可使脑卒中或全身栓塞相对危险降低21%，大出血相对危险降低31%，全因病死率降低11%。阿哌沙班出血性脑卒中(颅内出血而非缺血性脑卒中)发生率低于华法林[4]。

利伐沙班20 mg，1次/d口服，肌酐清除率在30～49 ml/min者减量至15 mg。意向治疗分析，利伐沙班组脑卒中及全身栓塞不劣于华法林组。按方案分析，利伐沙班组较华法林组脑卒中及全身栓塞相对危险降低21%。利伐沙班组较华法林组病死率、缺血性脑卒中或大出血事件发生率降低，但是胃肠道出血增加[5]。

依度沙班60 mg，1次/d口服，部分患者需减量至30 mg。依度沙班60 mg降低脑卒中及全身栓塞相对危险不劣于华法林。接受治疗分析，依度沙班60 mg较华法林脑卒中及全身栓塞相对危险降低21%，大出血相对危险降低20%。依度沙班30 mg降低脑卒中及全身栓塞相对危险不劣于华法林，但大出血相对危险降低53%。依度沙班60 mg和30 mg较华法林心血管死亡风险降低。目前，预防脑卒中获批的剂量为60 mg[6]。

4.3 Ⅱa因子抑制剂 达比加群150 mg，2次/d，较华法林脑卒中及全身栓塞相对危险降低35%。大出血无差异。达比加群110 mg，2次/d，降低脑卒中及全身栓塞相对危险不劣于华法林，大出血相对危险降低20%。达比加群两剂量组，颅内出血及出血性脑卒中均明显降低。达比加群150 mg，2次/d，较达比加群110 mg，2次/d，缺血性脑卒中相对危险降低24%，血管性死亡相对危险降低12%，但是胃肠道出血相对危险增加50%。达比加群两剂量组心肌梗死相对危险均增加，但两组间无差异[7]，随后权威性分析未能重复。

5 荟萃分析华法林与新型口服抗凝药物

华法林与新型口服抗凝药物均可有效预防心房颤动脑卒中。荟萃分析结果显示，与华法林比较，新型口服抗凝药物脑卒中及全身栓塞相对危险降低19%，主要降低出血性脑卒中相对危险。新型口服抗凝药物病死率降低10%，颅内出血相对危险减半，但胃肠道出血更常见。华法林出现危险多与INR控制不理想有关。但是，大出血危险与INR控制情况无明显关系[8]。

6 《2016年欧洲房颤管理指南》对抗凝及抗血小板药物的推荐

《2016年欧洲房颤管理指南》对新型口服抗凝药物的推荐优先于华法林。但是，机械瓣膜或中-重度左房室瓣狭窄患者目前不推荐使用新型口服抗凝药物，仍建议使用华法林。无论心房颤动脑卒中的危险如何，不推荐单纯使用抗血小板药物来预防心房颤动的血栓栓塞。既往有脑卒中病史的心房颤动患者，优选新型口服抗凝药物。

7 左心耳封堵术或左心耳堵闭或切除术

《2016年欧洲房颤管理指南》推荐左心耳堵闭或切除术后，心房颤动脑卒中高危患者仍建议继续使用抗凝药物。左心耳封堵术目前仅限用于有长期抗凝禁忌的心房颤动患者。心房颤动同时接受开胸手术的患者可以考虑左心耳堵闭或切除术。

8 急性缺血性脑卒中的治疗

急性缺血性脑卒中4.5 h内，未服用口服抗凝药物，或虽然服用华法林但INR在1.7以内，或服用达比加群，活化部分凝血酶时间(APTT)在参考范围内且最后一次服用药物的时间超过48 h，可以考虑静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)溶栓治疗。不推荐发生缺血性脑卒中后立即使用肝素或低分子肝素抗凝。正在服用抗凝药物的中-重度缺血性脑卒中患者，需要基于多学科的急性脑卒中及出血危险的评估，中断抗凝治疗3～12 d。心房颤动脑卒中患者，在再次启动口服抗凝药物之前可以选择阿司匹林进行预防。脑卒中或短暂性脑缺血发作后不建议联合使用抗凝及抗血小板药物。

9 缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作后何时启动抗凝治疗

根据缺血严重程度〔采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)进行评估〕决定随后启动抗凝治疗的时间。短暂性脑缺血发作和小灶性脑梗死可早期启动抗凝治疗。短暂性脑缺血发作后1 d就可启动抗凝治疗。轻度脑卒中可在3 d后启动抗凝治疗。中-重度缺血性脑卒中需要评估临床情况及出血转化情况，可以考虑6～12 d后启动抗凝治疗。

10 颅内出血后何时启动抗凝治疗

在出血后相应的出血原因及危险因素被控制好后可以考虑在4～8周后再次启动抗凝治疗，在启动前建议进行多学科评估共同决策。

11 减少抗凝治疗出血危险的策略

控制血压。既往出血病史和贫血是出血的重要危险因素。其中大多数出血来自胃肠道。与华法林比较，达比加群150 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；依度沙班60 mg，1次/d，胃肠道出血相对危险增加。与华法林比较，阿哌沙班5 mg，2次/d；达比加群110 mg，2次/d，胃肠道出血相对危险相当。服用华法林者INR控制稳定。禁止大量饮酒。对于反复不能控制的摔倒患者或老年痴呆患者，没有看护保障者不建议使用抗凝治疗。目前还不推荐常规基因监测指导华法林使用来减少出血危险。除机械瓣膜外，不建议常规停用口服抗凝药物，采用低分子肝素桥接。若选择达比加群，建议75岁以上患者减量使用，推荐110 mg，2次/d。胃肠道出血危险高者优选华法林、阿哌沙班(5 mg，2次/d)、达比加群(110 mg，2次/d)。

12 抗凝治疗后出血的处理

小出血可以进行机械压迫止血或小手术进行止血。服用华法林者暂停下一次用药。新型口服抗凝药物由于血浆t1/2较短，约12 h，凝血可以在12～24 h恢复。

中度出血可能需要输血和补液。同时启动相应的治疗干预，例如胃镜下止血等。服用新型口服抗凝药物者可以2～4 h使用活性炭吸附和/或胃冲洗。服用达比加群者可以进行透析清除。

严重或致命性出血需要立即逆转抗凝作用。服用华法林者可输注新鲜冻干血浆，恢复凝血的作用比维生素K快。凝血酶原复合物效果更快，也可用于使用新型空腹抗凝药物的患者。新型口服抗凝药物的特殊拮抗剂正在研究评估阶段。

13 心房颤动合并冠心病的抗凝治疗

冠心病急性期华法林和氯吡格雷与阿司匹林可以短期联合使用。不主张普拉格雷或替格瑞洛取代氯吡格雷作为三联治疗的组成成分，除非使用阿司匹林联合氯吡格雷期间出现支架内血栓。

《2016年欧洲房颤管理指南》推荐冠心病择期植入冠状动脉内支架合并心房颤动者，需要抗凝治疗，建议三联治疗1个月。如果是急性冠脉综合征植入支架后合并心房颤动者需要抗凝治疗，建议三联治疗1～6个月。急性冠脉综合征未植入支架合并心房颤动者需要抗凝治疗，建议双联治疗12个月(华法林联合阿司匹林或氯吡格雷)。

【编后语】

《2016年欧洲房颤管理指南》基于现有的研究证据及专家共识对脑卒中防治提出具体实用的相关推荐。新型口服抗凝药物临床应用推荐级别提高，但是，鉴于此类药物应用于临床实践的时间较短，其疗效及使用中的问题尚需在真实世界中进一步验证。经皮左心耳封堵装置尚需进一步改进和评估。

[1]KIRCHHOF P,BENUSSI S,KOTECHA D,et al.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J].Europace,2016,18(11):1609-1678.

[2]CAMM A J,LIP G Y,DE CATERINA R,et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-2747.DOI:10.1093/eurheartj/ehs253.

[3]HART R G,PEARCE L A,AGUILAR M I.Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J].Ann Intern Med,2007,146(12):857-867.

[4]GRANGER C B,ALEXANDER J H,MCMURRAY J J,et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(11):981-992.

[5]PATEL M R,MAHAFFEY K W,GARG J,et al.Rivaroxaban versus warfain in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10):883-891.

[6]GIUGLIANO R P,RUF C T,BRAUNWALD E,et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2013，369(22)：2093-2104.

[7]CONNOLLY S J,EZEKOWITZ M D,YUSUF S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361(12)：1139-1151.

[8]RUFF C T,GIUGLIANO R P,BRAUNWALD E,et al.Comparision of the efficacy and safety fo new oral anticoagulations with warfarin in patients with atrial fibrillation:a meta-analysis of randomized trials[J].Lancet，2014，383(9921):955-962.

(本文编辑：陈素芳)

Clinical Problems of Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Based on 2016 ESC Guideline for the Management of Atrial Fibrillation

WANGJi-yun

CardiovascularTreatmentCenter,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China

The 2016 ESC Guideline for the Management of Atrial Fibrillation was issued by European Society of Cardiology Congress in 2016(ESC 2016).This guideline has many changes in the aspects such as stroke prevention and anticoagulant therapy in atrial fibrillation,which provides new diagnosis and treatment ideas for atrial fibrillation.Professor WANG Ji-yun,an invited guest from Cardiovascular Treatment Center of Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University,discusses the clinical problems of the stroke prevention in atrial fibrillation based on the 2016 ESC Guideline for the Management of Atrial Fibrillation,and provides basis for better understanding and application of the guideline of our clinicians.

Atrial fibrillation；Stroke；Preventive health services

R 541.7 R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.02.001

2016-12-12)

【编者按】 心房颤动是目前临床最常见的心律失常之一，超过600万欧洲人患有心房颤动，全球患病率为1%～2%，我国患病率约为0.77%，随着社会老龄化的不断发展，其患病率进一步增长。心房颤动患者发生脑卒中与充血性心力衰竭的风险分别是正常人群的5倍与3倍，同时其导致的住院率和病死率也在逐步上升，心房颤动的治疗已日益成为当今世界心血管领域的巨大挑战。

王吉云 首都医科大学附属北京同仁医院医学博士，主任医师

主要从事心血管临床及心律失常药物及介入治疗工作，关注并从事心血管疾病的一级预防、二级预防以及心脏全面康复。主要诊疗高血压、高血脂、冠心病、心力衰竭等心内科疾病，尤其擅长心律失常、心源性猝死、晕厥的诊疗。技术特长：心脏起搏器，心脏除颤器及双心室同步起搏器置入及快速心律失常的射频消融治疗。中国医药教育协会血管医学专业委员会副主任委员，北京医师协会高血压专业委员会社区工作委员会副主任委员，中国社会工作者协会心脑康复委员会北京分会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会常委，中国高血压联盟理事，中国康复医学会心血管病专业委员会委员，北京医学会心脏起搏及电生理委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会委员，中国医师协会心血管内科分会科普委员会委员，北京医学会心血管分会青年委员会委员，北京心律失常联盟委员，国家健康科普巡讲专家，北京大学特聘授课教师，北京大学医学部特聘授课教师，《心血管病学进展》杂志编委、《中国民康医学》杂志编委、《中国全科医学》杂志审稿专家。

100730北京市，首都医科大学附属北京同仁医院心血管诊疗中心