王磊 吴冰 方奕奇 徐晓度

硼替佐米对多发性骨髓瘤患者凝血功能的临床研究

王磊 吴冰 方奕奇 徐晓度

目的探究硼替佐米对多发性骨髓瘤患者凝血功能的影响。方法选择2013年1月～2016年8月本院收治的30例多发性骨髓瘤患者作为研究对象。患者静脉输注硼替佐米期间对患者凝血功能相关指标进行持续监测，观察患者输注前和输注1 h后血小板最大聚集率、血浆内皮素-1、凝血因子、纤维蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶指标变化情况。结果输注1 h后，患者血小板最大聚集率较输注前降低，血浆内皮素-1较输注前提升，差异具有统计学意义（P＜0．05）；凝血因子、纤维蛋白原、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶指标，与输注前相比，差异无统计学意义（P＞0．05）。结论硼替佐米可调节多发性骨髓瘤患者的血小板最大聚集率和血浆内皮素-1，进而产生抗凝血作用。

硼替佐米；多发性骨髓瘤；凝血功能

多发性骨髓瘤是一种B淋巴细胞介导的恶性浆细胞病，具有诊断难度大、易复发、难治疗等特征，患者生存期较短，化疗是治疗该病主要方法[1]。硼替佐米是多发性骨髓瘤化学治疗的一线药物，近年来有文献报道显示该药物对于患者凝血功能存在一定影响，但尚存在争议[2]。为进一步探明硼替佐米对多发性骨髓瘤患者凝血功能的影响，本次研究选择2013年1月～2016年8月本院收治的30例多发性骨髓瘤患者作为研究对象，对患者输注硼替佐米前后凝血功能相关指标进行持续监测，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2016年8月本院收治的30例多发性骨髓瘤患者作为研究对象，患者均行体格检查、免疫球蛋白检测、骨髓涂片/活检、血清免疫固定电泳、影像学检查等确诊为多发性骨髓瘤。30例患者中，男14例，女16例，年龄50～78岁，平均年龄（64.28±14.26）岁；病程4个月～3年，平均病程（1.63±1.45）年。

1.2 治疗方法

患者化疗期及硼替佐米治疗前均未使用任何影响凝血功能药物。患者均采用注射用硼替佐米（万珂，美国 Janssen-Cilag International N.V.，3.5 mg），用量按照1.3 mg/m2，快速静脉推注。

表1 患者血小板最大聚集率、血浆内皮素-1指标比较（±s）

表1 患者血小板最大聚集率、血浆内皮素-1指标比较（±s）

指标 输注前 输注后1 h t P血浆内皮素-1（ng/L） 20.25±2.18 31.16±8.21 13.529 0.018血小板最大聚集率（%） 78.25±10.25 56.14±8.06 15.918 0.009

表2 患者凝血因子、纤维蛋白原等指标水平比较（±s）

表2 患者凝血因子、纤维蛋白原等指标水平比较（±s）

指标 输注前 输注后1 h t P凝血因子Ⅱ（%） 92.65±10.61 91.68±9.58 5.014 0.325凝血因子Ⅴ（%） 112.74±9.68 108.58±11.39 4.258 0.419凝血因子Ⅷ（%） 112.36±11.56 108.52±12.69 6.525 0.513凝血因子Ⅸ（%） 101.56±14.24 104.25±10.69 5.012 0.447纤维蛋白原（g/L） 3.28±12.14 3.15±10.23 3.809 0.396蛋白C 108.35±12.69 113.25±5.24 4.218 0.728蛋白S 89.65±10.36 93.69±9.68 6.102 0.314抗凝血酶Ⅲ（%） 96.28±13.26 99.54±16.28 4.748 0.43

1.3 检测指标及方法

患者均在药物静注前和输注后1 h，采集外周静脉血样，常规检测凝血功能相关指标。血小板最大聚集率（MAR）采用LBYNJ4A型血小板聚集测试仪（北京普利生），使用比浊法原理检测血小板最大聚集率。采用ELISA法检测本组受试者血浆内皮素-1 （ET-1）。凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ、纤维蛋白原（Fbg）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）和抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性测定采用CA-7000凝血自动检测仪（日本Sysmex）检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆血小板最大聚集率、血浆内皮素-1改变

输注后1 h，患者血小板最大聚集率较输注前降低，血浆内皮素-1较输注前提升，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 凝血因子、纤维蛋白原、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ指标改变

与输注前相比，输注后1 h凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ、纤维蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ指标均无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）,见表2。

3 讨论

目前，硼替佐米广泛应用多发性骨髓瘤患者治疗中，对骨髓瘤细胞具有良好的细胞毒性，可杀死细胞，并控制肿瘤生长。近年来，有临床文献报道发现，应用硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者下肢静脉血栓、动脉血栓等动静脉血栓发生率较少，故推测硼替佐米可能对患者凝血功能产生了影响，但尚有待论证[3]。

近年来，硼替佐米药理学研究发现，其对于多发性骨髓瘤患者血管内皮细胞、纤溶活性存在一定影响，出现了明显的抗凝作用，但是其作用机制尚不明确[4]。有文献报道显示，硼替佐米用于多发性骨髓瘤后，患者血小板最大聚集率出现了显著的下降，而血浆内皮素-1则出现了显著提升，推知其抗凝作用与血管内皮细胞抗凝活性提升、血小板最大聚集率下降密切相关[5-6]。本次研究也发现输注后1 h，患者血小板最大聚集率较输注前降低，血浆内皮素-1较输注前提升，差异具有统计学意义（P＜0.05），但是凝血因子、纤维蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ指标，与输注前相比均无明显变化，与上述文献研究一致，可知硼替佐米主要影响血小板最大聚集率、血浆内皮素-1指标，对于凝血因子、纤维蛋白原、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ指标几乎无影响，可知降低血小板最大聚集率、提高血浆内皮素-1活性是硼替佐米影响凝血功能的主要作用机制。血浆内皮素-1活性提升可有效提高血管内皮细胞的抗凝活性，进而抑制血栓形成，发挥了抗凝作用[7]。此外，有文献报道显示硼替佐米可抑制血小板内NF-JB活化，进而干扰血小板聚集功能，这个干扰机制与硼替佐米治疗后血小板聚集率下降密切相关，但是尚有待进一步证实[8]。

综上所述，硼替佐米可调节多发性骨髓瘤患者的血小板最大聚集率和血浆内皮素-1，进而产生抗凝血作用，有助于动静脉血栓预防。

[1]盛志新． 评估硼替佐米对骨髓瘤肾病患者肾功能的逆转及多发性骨髓瘤治疗策略的Meta分析[D]． 济南：山东大学，2014：25-26．

[2]朱琦，唐勇，姚一芸，等． 硼替佐米对多发性骨髓瘤患者止凝血功能的影响[J]． 血栓与止血学，2011，17（2）：73-75．

[3]王昀． 硼替佐米为基础的联合方案治疗多发性骨髓瘤患者的临床研究[D]． 郑州：郑州大学，2013：23-24．

[4]张津京，李艳． 初诊多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者的临床特点和疗效分析[J]． 中国医科大学学报，2016，45（6）：494-498．

[5]王椋，许蕾，刘国强，等． DC-CIK联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的临床观察[J]． 中国民康医学，2015，27（1）：1-3，30．

[6]蒋艳． 硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[D]． 济南：济南大学，2014：30-31．

[7]萧杏贤． 硼替佐米对多发性骨髓瘤患者止凝血功能的影响[J]． 北方药学，2016，13（8）：74-75．

[8]刁翔文，李娟，刘俊茹，等． 含硼替佐米方案对多发性骨髓瘤患者出凝血功能及循环中微颗粒水平的影响[J]． 中国病理生理杂志，2014，30（5）：792-797．

Clinical Study on Bortezom ib on Blood Coagulation Function in Patients With M ultiple M yeloma

WANG Lei WU Bing FANG Yiqi XU Xiaodu Blood Specialty, Suzhou City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Suzhou Jiangsu 215009, China

ObjectiveTo explore the Effect of bortezom ib on blood coagulation function in patients With multiple myeloma.MethodsFrom January 2013 to August 2016, 30 cases of patients With multiple myeloma in our hospital were selected as study subjects. Patients With intravenous infusion of bortezom ib on the related indexes of blood coagulation function in patients during continuous monitoring, observation of patients With infusion before and after infusion of 1 hour maximum platelet aggregation rate and plasma endothelin-1, coagulation factor, fibrinogen, protein C, protein S, anti clotting enzyme index changes.ResultsAfter the infusion of 1 hour patients: the maximum platelet aggregation rate was significantly lower than before infusion, plasma endothelin-1 than before infusion significantly increased, significant difference that statistical significance (P＜0.05), coagulation factor, fibrinogen, protein C, protein S, antithrombin index, compared With before infusion there were no obvious changes(P＞0.05).ConclusionBortezomib can regulate multiple myeloma patients the maximum platelet aggregation rate and plasma endothelin-1, and anticoagulant effect.

Bortezom ib, Multiple myeloma, Coagulation function

R 733．3

A

1674-9308（2016）35-0134-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2016．35．075

苏州市中医医院血液科，江苏 苏州 215009