李 晶， 庄静丽， 魏 征， 季丽莉， 程志祥， 高如攀， 张怡安， 陈 晨， 张雪皎， 刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是发病率居第2位的血液系统肿瘤，以浆细胞克隆性增殖、分泌单克隆免疫球蛋白并最终导致肾功能损伤、骨质破坏、高钙血症、贫血等靶器官损害为特征[1-2]。近年来，随着新药的研发及广泛运用，MM的总体预后得到了明显改善[1,3]。目前，蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂已成为MM治疗的基础药物，以其为基础的治疗方案已被广泛用于初治[4-6]及复发/难治[7-9]MM患者。同时，为延长疾病控制时间，长程治疗与维持治疗逐渐成为MM治疗的趋势[10-11]。抗MM药物的长期安全性及可耐受性越来越受到关注。

全球范围内首个上市的蛋白酶体抑制剂为硼替佐米，其是目前治疗MM的基础药物之一。但是，硼替佐米仅能通过静脉注射或皮下注射给药，给药方式欠便捷性。同时，该药较高的神经毒性发生率也影响了其疗效及患者依从性。伊沙佐米是首个口服蛋白酶体抑制剂，其单药及与其他药物联合应用对于初治[2,12]及复发/难治[13-16]MM均显示出良好疗效。全球Ⅲ期临床研究TOURMALINE-MM1[16]及其中国延展性研究[13]中，伊沙佐米联合来那度胺及地塞米松(IRd方案)对复发/难治MM展示出良好的疗效及安全性。目前，真实世界中，伊沙佐米对中国MM患者的疗效及安全性未见报道。此外，基于伦理原因，TOURMALINE-MM1研究未纳入对硼替佐米或来那度胺“真正难治”的MM患者，而伊沙佐米对于此类患者的疗效尚不明确。因此，本研究回顾分析了在复旦大学附属中山医院接受伊沙佐米治疗的MM患者，评价该药的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月1日至2019年4月4日在复旦大学附属中山医院血液科接受伊沙佐米治疗至少2个周期的MM患者，包括初治及复发/难治患者。所有入选患者均根据国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)诊断标准[17]确诊为活动性MM，且基线及疗效评估数据完整。主要排除标准：原发或合并轻链淀粉样变性或浆细胞白血病；接受伊沙佐米治疗不满2个周期者。根据我科“多发性骨髓瘤诊疗规范”[18]，采集临床数据，包括性别、年龄、体能状况评分、实验室检查(免疫固定电泳、血清游离轻链等)、影像学检查(PET-CT、MRI、X射线等)、病理检查、细胞遗传学检查及MM预后分层信息。高危MM依据修正的国际分期体系(R-ISS)[19]定义，即患者经间期荧光原位杂交检出del(17p)、t(4;14)、t(14;16)。复发/难治MM的定义参考IMWG及美国血液协会的相关共识[20-21]。

1.2 治疗方法 MM患者根据我科“多发性骨髓瘤诊疗规范”[18]接受伊沙佐米治疗。IRd方案具体为：伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；来那度胺25 mg，口服，第1～21天；地塞米松40 mg，口服，第1、8、15、22天；每28 d为1个周期。其他三药方案中伊沙佐米和地塞米松用法以及周期均同前述。ITd方案(伊沙佐米+沙利度胺+地塞米松)中沙利度胺用法为100 mg，口服，第1～28天；ICd方案(伊沙佐米+环磷酰胺+地塞米松)中环磷酰胺用法为300 mg/m2，口服，第1、8、15、22天；IAd方案(伊沙佐米+脂质体多柔比星+地塞米松)中脂质体多柔比星用法为20 mg，静脉滴注，第1、8、15天。Id方案：伊沙佐米4 mg，口服，第1、8、15天；地塞米松10 mg，口服，第1、8、15、22 天；每28 d为1个周期。高危初治患者接受伊沙佐米单药维持治疗，用法为4 mg，口服，第1、8、15 天，每28 d为1个周期，维持2年或至进展。合并用药：使用双膦酸盐预防或治疗骨病，使用阿昔洛韦预防性抗病毒等。

1.3 疗效及安全性评估 根据IMWG疗效评估标准[22]，对患者进行疗效评估。治疗前和每个周期结束后，采集疗效及安全性评估所须的血液样本及24 h尿液样本。第2周期和第4周期结束后，复查骨髓(穿刺涂片、活检病理及流式细胞检测)。疗效分为：完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。总体反应率(ORR)为CR、VGPR、PR比率之和。

另外，对所有入选患者进行安全性评估。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准5.0版对不良事件(AEs)进行分级[23]。

2 结 果

2.1 基线资料 共有27例MM患者入选，其中，复发/难治患者15例、初发患者12例。复发/难治患者既往接受1～4线治疗，中位治疗2线。患者基线临床特征见表1～表2。

表1 27例MM患者基线特征

a通过荧光原位杂交检测，其中高危细胞遗传学类型包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)

2.2 疗效评估

2.2.1 复发/难治MM 15例复发/难治MM患者中，8例(53.3%)患者使用IRd方案；7例患者使用其他以伊沙佐米为基础的治疗方案，包括I单药方案1例、ITd方案2例、ICd方案1例、IAd方案1例、Id方案2例(表3)。中位治疗周期为3个周期(2～7周期)。于2019年4月4日研究截止时，10例患者仍继续伊沙佐米治疗，4例因疾病进展更换方案，1例因肺部真菌感染暂停用药。

表2 15例复发/难治MM患者的既往治疗情况

结果(表3)表明：截至2019年4月4日，中位随访时间142 d(58～268 d)。随访期内15例患者ORR为53.3%(8/15)，中位获得反应时间为53 d(27～114 d)。15例患者2周期后评估结果：2例CR，5例PR，2例MR。6例患者可行4周期评估，其中新增1例PR。硼替佐米难治者的ORR为54.5%(6/11)，其中，1例CR(IRd方案)、1例VGPR(ICd方案)、4例PR(3例IRd方案，1例Id方案)。6例来那度胺难治患者中，仅2例在分别接受IRd及Id方案治疗后达PR，ORR为33.3%(2/6)。5例患者为来那度胺、硼替佐米均难治病例，其中3例(60.0%)在治疗期间PD。

表3 15例复发/难治MM患者的疗效评估

a3周期后PD；b3周期后达VGPR. I：伊沙佐米；T：沙利度胺；d：地塞米松；R：来那度胺：C：环磷酰胺；A：脂质体多柔比星. SD：疾病稳定；MR：微小缓解；PR：部分缓解；PD：疾病进展；CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解

2.2.2 初治MM患者疗效评估 结果(表4)表明：12例初发患者中，9例(1～9)为初发未经治疗患者，接受以伊沙佐米为基础的口服化疗方案作为诱导治疗(3例IRd方案、5例Id方案、1例ICd方案)；3例(10～12)为一线诱导治疗获得PR以上缓解后进行伊沙佐米维持治疗的高危患者。9例初发未经治疗患者中位随访123 d(62～217 d)，随访期内均达到PR以上疗效，ORR为100.0%，中位获得反应时间为38 d(27～102 d)。治疗2周期后，2例CR、3例VGPR、3例PR、1例SD；治疗4周期后，新增1例PR。在随访期间，接受伊沙佐米维持治疗的3例患者中，2例持续CR、1例持续PR。

表4 12例初治多发性骨髓瘤患者疗效评估

a高危患者，一线硼替佐米+地塞米松方案治疗达PR后，伊沙佐米单药维持治疗；b高危患者，一线硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案续贯自体干细胞移植达CR后，伊沙佐米单药维持治疗；c高危患者，一线硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松方案治疗达CR后，ICd方案维持治疗. I：伊沙佐米；d：地塞米松；R：来那度胺：C：环磷酰胺. SD：疾病稳定；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；PR：部分缓解

2.3 安全性评估 结果(表5)表明：27例患者在接受伊沙佐米治疗后总体安全性良好。总体3～4级AEs发生率为29.6%(8例患者)。血液学毒性中，以1～2级淋巴细胞计数降低、贫血、血小板计数降低及中性粒细胞计数降低常见。随访期间，1例患者需输血治疗，但未发生因严重血液学毒性而停止治疗的事件。

非血液学AEs中以1～2级乏力最常见(19例，70.4%)，多于口服伊沙佐米后1～2 d发生。皮疹发生率为22.2%(6例)，均为1～2级，4例患者3～5 d后自行缓解，2例患者口服抗过敏药物后缓解。消化道AEs主要为腹泻、便秘及消化不良，多为1～2级，停止治疗后或口服胃黏膜保护剂、菌群调节剂后缓解。1例出现带状疱疹，暂停伊沙佐米治疗并接受抗病毒治疗后好转。1例患者出现3级肺部感染，导致抗MM治疗延后。1例患者出现1级丙氨酸氨基转移酶升高，经保肝治疗后改善。部分患者出现低钾血症(5例，18.5%)和低磷血症(6例，22.2%)；其中3级低钾血症1例，经补钾治疗缓解。药物相关周围神经病变发生率为33.3%(9例)，均为1～2级，主要表现为四肢肢端感觉异常(其中1例合并头皮感觉异常)，症状多在用药后第1～2 天显著，随后逐渐减轻。

表5 27例MM患者伊沙佐米治疗后AEs分析

a新发贫血或血红蛋白较治疗前降低. AEs：不良事件

3 讨 论

伊沙佐米是全球首个口服蛋白酶体抑制剂，通过选择性抑制20S蛋白酶体发挥治疗MM的作用[24-25]。相较于第1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米，伊沙佐米作用下蛋白酶体解离半衰期更短、药代动力学更优、抗MM效果更强[24]，对硼替佐米耐药骨髓瘤细胞亦有效力[24-26]。多项临床研究证实，伊沙佐米单药或与其他药物联合对复发/难治MM患者具有良好的疗效[14-16]，同时其药物相关外周神经病变的发生率显著低于硼替佐米[14,27]。

本研究中，15例复发/难治患者经伊沙佐米为基础方案治疗后，ORR(中位治疗3周期)为53.3%，包括2例CR、1例VGPR、5例PR，中位获得反应时间为53 d。9例接受伊沙佐米为基础方案诱导治疗的初治患者ORR为100.0%，包括2例CR、3例VGPR、4例PR。上述结果提示，伊沙佐米对中国MM患者同样具有快速和可观的疗效。

在TOURMALINE-MM1研究[16]中，IRd方案治疗复发/难治患者的ORR高达78%，优于我中心报道的总体反应率(53.3%)。原因可能为：该研究纳入的病例为既往治疗数3线以内(其中62%仅接受过1线治疗)，且大部分(63%)为ISS分期Ⅰ期的早期患者。而本研究病例中，既往治疗数2线或以上者占53.3%，同时有46.7%患者未联合使用来那度胺。这些因素都可能导致我中心患者ORR低于TOURMALINE-MM1研究队列。根据既往报道，伊沙佐米疗效随治疗周期数增多而提高[28]。故可以预估目前仍在接受伊沙佐米治疗的10例患者的疗效有望随着时间推移进一步提高。

此外， TOURMALINE-MM1研究基于伦理方面考虑，未纳入对硼替佐米及来那度胺的难治患者[16]。这部分患者对伊沙佐米治疗反应可能劣于对硼替佐米及来那度胺敏感的患者，其对以伊沙佐米为基础的治疗方案的反应及耐受性尚待评估。本研究中93.3%的复发/难治MM既往接受过硼替佐米的治疗，其中硼替佐米难治性病例占73.3%，该组成在目前中国复发/难治MM患者中颇具代表性[29]。11例硼替佐米难治患者中，有6例在接受伊沙佐米为基础的治疗方案(4例IRd方案、1例ICd方案、1例Id方案)后获得PR以上疗效，ORR为54.5%，提示伊沙佐米(联合或不联合来那度胺)对硼替佐米难治性MM具有较好的疗效。本研究中75%的PD病例为同时对硼替佐米及来那度胺难治的患者，而来那度胺难治病例ORR仅有33.3%，提示同时对硼替佐米及来那度胺难治的MM患者需要寻找更好的治疗方案。

以伊沙佐米为基础的治疗方案对初发MM的疗效已被多项临床研究证实[2,12]。在一项以IRd方案治疗初治患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中，治疗3个周期后ORR达85%，在研究完成时达58%的患者获得VGPR以上的疾病缓解[2]，表明IRd方案对初治MM患者的良好疗效。本研究中，9例可评估初治患者接受伊沙佐米治疗后起效迅速，中位获得反应时间为38 d，ORR为100.0%。伊沙佐米对初治MM治疗效果良好、起效迅速，其与来那度胺和地塞米松组成的全口服方案(IRd)为患者提供了便利，也为初发MM患者提供了“无化疗”的治疗选择。

在既往安全性评估研究[2,12-14,16,27-28]中，伊沙佐米安全性良好，其药物相关AEs多在可耐受范围。伊沙佐米单药或与来那度胺及地塞米松联用方案(IRd)的常见AEs包括血小板减少、腹泻、恶心、呕吐、乏力；其中3～4级血小板减少和中性粒细胞减少发生率约为10%。IRd方案导致3～4级皮肤及皮下疾病发生率为17%。本研究中，使用伊沙佐米患者的血液学毒性主要为血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和贫血，其中3级血液学毒性共7例(25.9%)。随访期间未发生因严重血液学毒性而停止治疗事件，说明伊沙佐米治疗相关的血液学毒性处于可耐受范围。本研究中其他常见AEs主要为乏力、胃肠道症状，均为1～2级AEs。消化道AEs主要为腹泻、便秘和消化不良，经对症支持治疗均可缓解。治疗相关肝肾功能损害不常见。

药物治疗相关周围神经病变是第1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米的常见不良反应，既往报道发生率约为40%，严重影响患者的生活质量以及治疗依从性[30]。在早期安全性研究中，伊沙佐米方案的治疗相关周围神经病变发生率低于硼替佐米。本研究中，伊沙佐米治疗相关周围神经病变均为2级或以下，症状多在用药后第1～2 d显著，随后逐渐减轻。所有患者中未发生3～4级外周神经毒性，显示伊沙佐米良好的周围神经安全性。

作为伊沙佐米在中国上市后的第1项真实世界研究，本研究提示，伊沙佐米对于中国MM患者具有良好的疗效和安全性，其长期疗效及安全性有待更长时间的随访和更大样本量的临床研究证实。

本文全体作者声明：本研究由国家自然科学基金(81570123)、重大新药创制国家科技重大专项(2017ZX09304021)和上海市卫生计生系统优秀学科带头人计划(2017BR033)支持，不受任何其他第3方的资金赞助，本研究结果无任何相关利益冲突。