杨红梅，翁 峥，姚 燕，赵春深

(1 贵州大学药学院，贵州 贵阳 550003；2 贵州省发酵工程与生物制药重点实验室，贵州 贵阳 550003)



(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸的合成*

杨红梅1,2，翁 峥1,2，姚 燕1,2，赵春深1,2

(1 贵州大学药学院，贵州 贵阳 550003；2 贵州省发酵工程与生物制药重点实验室，贵州 贵阳 550003)

(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸是一个重要的化工中间体，目前无合成路线报道。通过查阅文献制定了最佳合成路线，本文设计了一条以2,5-二氟溴苯为起始原料，经磺酰化、酰胺化和取代反应得到目标化合物的合成路线。通过大量平行实验，对温度、投料比例等实验因素进行考察，得出了最佳反应条件。该方法原料廉价易得，方法简单，操作简便，收率较高，适合工业化生产。

2,5-二氟溴苯；(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸；合成

硼酸类化合物广泛应用于玻璃、塘瓷、陶瓷和轻纺织等工业领域[1]。因其弱酸温和性，硼酸化合物在医药行业也得到了广泛的应用[2]。苯硼酸化合物作为硼酸类化合物的重要分支，可以与多种羟基化合物形成可逆化合物，在自律式胰岛素给药系统、生物物质分离系统以及传感器方面均有应用，具有广泛的应用前景[3]。(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸(4)是合成酪氨酸激酶抑制剂的重要中间体[4]。

目前，(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸的合成未见文献报道。本文对其合成路线进行了设计，以2,5-二氟溴苯(1)为起始原料，先与氯磺酸磺酰化反应得到4-溴-2,5-二氟苯磺酰氯(2)，再与环丙胺酰胺化反应得到4-溴-N-环丙基-2,5-二氟苯磺酰胺(3)，最后与硼酸三异丙酯和正丁基锂反应得到目标化合物。

1 合成路线对比

图1 合成路线1

图2 合成路线2

通过对比合成路线1和合成路线2，因为硼酸不稳定，遇强酸易变质，所以为了避免硼酸变质，将取代反应放在最后一步，选择合成路线1。

2 实 验

2.1 主要仪器与试剂

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；三用紫外分析仪，上海市安亭电子仪器厂；DB30电子天平，巩义市予华仪器有限责任公司；Advance DMX400型核磁共振仪(400 MHz，TMS为内标)；YRE2000B旋转蒸发仪，巩义市予华仪器有限责任公司。

所用试剂均为市场出售化学纯和分析纯，并按要求进行纯化处理。

2.2 制备方法

2.2.1 4-溴-2,5-二氟苯磺酰氯(2)的制备

冰浴下，在500 mL三口瓶中加入2,5-二氟溴苯(30.00 g,125.00 mmol,1.00 eq)，缓慢滴加用二氯甲烷稀释的氯磺酸(31.80 g, 274.00 mmol，2.20 eq)，滴毕，升至室温搅拌1 h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(200 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色固体39.70 g，收率为87.64%。

表1 15 ℃时不同投料比的反应情况

由表1可得出，温度在5 ℃不变的情况下，在投料比为1:1和1:1.5时，反应时间为5 h的情况下，大量未反应。在投料比为1:2，反应时间为2 h的情况下，反应完全。在投料比为1:2.2，反应时间为1 h的情况下，反应完全。工业生产考虑，为了降低生产成本。所以选择1:2的投料比。

2.2.2 4-溴-N-环丙基-2,5-二氟苯磺酰胺(3)的制备

在500 mL三口瓶中，加入4-溴-2,5-二氟苯磺酰氯(20.00 g，69.00 mmol，1.00 eq)和200 mL二氯甲烷，冰浴下，滴加环丙胺(4.7 g，82.5 mmol，1.20 eq)的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温搅拌3 h，反应完毕后，结束后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷(150 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黄色固体20.71 g，收率为96.70%。

表2 不同温度的反应情况

由表2可得出，投料比1:1.2不变的情况下，在温度在-10 ℃，反应时间为5 h的情况下，未反应完。在温度为-5 ℃，反应时间为3.5 h的情况下，未反应完，在温度为0～5 ℃，反应时间为3 h的情况下，完全反应。在温度为10 ℃，反应时间2 h的情况下，反应完全但副产物增多。综上所述，选择冰浴温度为0～5 ℃。

表3 0～5 ℃时不同投料比的反应情况

由表3可得，在温度为0～5 ℃时，投料比为1:1，反应时间5 h时，大量未反应。当投料比为1:1.2，反应时间为3 h时，少量未反应。当投料比为1:1.5，反应时间为2.5 h时，少量未反应。当投料比为1:2，反应时间为2.5 h时，反应完全。综上所述，选择投料比为1:1.2。2.2.3 (4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸(4)的制备

在250 mL三口瓶中，加入 4-溴-N-环丙基-2,5-二氟苯磺酰胺(10.00 g, 32.00 mmol，1.00 eq)、硼酸三异丙酯(7.20 mL，38.40 mmol，1.20 eq)和50 mL无水2-甲基四氢呋喃。N2保护下，降温至-78 ℃以下，缓慢滴加正丁基锂(28.00 mL, 70.40 mmol,2.20 eq)，滴毕，在-78 ℃下搅拌30 min后恢复至室温搅拌1 h，反应完毕，缓慢加水淬灭反应，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得白色固体粗品8.02 g，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=5:1)，得到纯品6.47 g，产率为72.88%。MS:278.04 [M+H]+，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70～7.44 (m, 3H), 2.26 (dd, J=6.7, 3.4 Hz, 1H), 0.52～0.46 (m, 2H), 0.45～0.30 (m, 2H)。

表4 -78 ℃时不同投料比的反应情况

由表4可得，在温度为-78 ℃时，投料比为1:1.2:1，反应时间3 h时，大量未反应。当投料比为1:1.2:1.5，反应时间为3 h时，大量未反应。当投料比为1:1.2:2，反应时间为1.5 h时，少量未反应。当投料比为1:1.2:2.5，反应时间为1.5 h时，反应完全。综上所述，选择投料比为1:1.2:2.5。

表5 投料比为1:1.2:2.2时不同温度的反应情况

由表5可得出，投料比1:1.2:2.2不变的情况下，在温度在-84 ℃，反应时间为5 h的情况下，少量未反应。在温度为-78 ℃，反应时间为3 h的情况下，反应完全，在温度为-72 ℃，反应时间为3 h的情况下，未反应完。综上所述，选择温度为-78 ℃。

3 结 论

本文提供了(4-(N-环丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸的合成路线，以2,5-二氟溴苯为起始原料，经磺酰化、酰胺化和取代反应得到目标化合物的合成路线，确定了磺酰化反应最佳投料比为2,5-二氟溴苯:氯磺酸为1:2.2，酰胺化反应的最佳反应条件：投料比为4-溴-2,5-二氟苯磺酰氯:环丙胺为1:1.2，温度为0～5 ℃；取代反应的最佳反应条件为：投料比为4-溴-N-环丙基-2,5-二氟苯磺酰胺:硼酸三异丙酯:正丁基锂为1:1.2:2.2，反应温度为-78 ℃。该方法原料廉价易得，方法简单，操作简便，总收率为61.76%，适合工业化生产。

[1] 龚殿婷,李凤华,刘素兰,等. 硼酸的生产应用现状及市场前景[J]. 化学工业与工程技术, 2007, 28(6):50-54.

[2] 徐丹, 褚良银. 苯硼酸及其衍生物在医药与化工领域的应用研究进展[J]. 化工进展, 2006, 25(9):1045-1048.

[3] 周公度. 硼酸盐的结构化学[J]. 化学通报,1960(3):113-121

[4] Ali A M, Gómez-Biagi R F, Rosa D A, et al. Disarming an Electrophilic Warhead: Retaining Potency in Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant CML Lines While Circumventing Pharmacokinetic Liabilities[J]. ChemMedChem, 2016, 11(8): 850-861.

[5] Foschi F, Tagliabue A, Mihali V, et al. Memory of chirality approach to the enantiodivergent synthesis of chiral benzo [d] sultams[J]. Organic letters, 2013, 15(14): 3686-3689.

Synthesis of(4-(N-cyclopropylsulfamoyl)-2,5-difluorophenyl)boronic Acid*

YANGHong-mei1,2,WENGZheng1,2,YAOYan1,2,ZHAOChun-shen1,2

(1 College of Pharmacy, Guizhou University, Guizhou Guiyang 550003; 2 Key Laboratory of Fermentation Engineering and Biopharmaceutics of Guizhou Province, Guizhou Guiyang 550003, China)

(4-(N-cyclopropylsulfamoyl)-2,5-difluorophenyl)boronic acid is an important pharmaceutical chemical intermediates, there is no synthesis route reported. The synthesis route of the target compound was obtained by the sulfonylation, amidation and substitution of 2,5-difluorobromobenzene as starting materials. Through a large number of parallel experiments, the temperature, feed ratio and other experimental factors were investigated, the best reaction conditions were obtained. The method has the advantages of low cost, simple method, simple operation and high yield, and is suitable for industrial production.

2,5-difluorobromobenzene; 4-bromo-N-cyclopropyl(4-(N-cyclopropylsulfamoyl)-2,5-difluorophenyl)boronic acid; synthesis

贵州大学大学生“SRT计划”项目[合同编号：贵大SRT字(2015)077号]。

杨红梅(1997-)，女，药物制剂专业本科生。

赵春深(1978-)，男，副教授，主要从事药物合成研究。

O625.66

A

1001-9677(2016)023-0046-03