王昕悦，倪治彬，温 洋，杨 缙，赵春深

(贵州大学药学院，贵州 贵阳 550025)



2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶的合成研究*

王昕悦，倪治彬，温 洋，杨 缙，赵春深

(贵州大学药学院，贵州 贵阳 550025)

2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶是一种重要的医药化工中间体。以2,5-二溴吡啶为起始原料，经取代、环合得到中间体5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶。进一步与碘甲烷发生取代反应，得到目标产物和副产物2-(2-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶，结构经MS和1H NMR确认。本文考察了不同的缚酸剂对5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶取代反应的影响，确定了反应最佳条件，总收率为53.2%。该合成方法原料简单易得，操作简单，反应时间短且收率较高，适合工业化生产。

2,5-二溴吡啶；2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶；2-(2-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶；合成

杂环是现代农药和医药领域新药合成的重要特征结构，含吡唑环的化合物广泛的应用于抗流感药物、除草剂等医药有机农药中[1-2]。吡啶是一种具有芳香性的含氮化合物，在医药、农药、香料、染料等方面均有较广泛的应用。溴代吡啶类化合物作为重要的含吡啶结构的中间体在农药和医药领域也有着比较广泛的用途，含溴吡啶类化合物不仅可以作为中间体直接在农药和医药中应用，同时又是吡啶类含氟化合物合成的中间体原料，所以含溴吡啶化合物的合成在吡啶类化合物的合成中占非常重要的地位[3-4]。多重耐药的革兰氏阳性菌的数量随着时间的推移迅速增加，2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶(1A)是一种特效抗菌药物[5-6]。2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶上的溴和甲基的间位都比较容易引入其他官能团对结构进行修饰，能合成具有独特作用机理的药物，是合成mTOR抑制剂和PDE10抑制剂的重要中间体[7-8]，有较好的市场应用前景。

目前，已报道的2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶的合成方法是以5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶(4)为原料，选用KOH为缚酸剂反应得到[9]，但该方法得到副产物2-(2-甲基-3-吡

唑基)-5-溴吡啶的比例较高，反应时间较长，且后处理需要柱层析，不适合工业化生产。本文选用2,5-二溴吡啶(2)为起始原料，先与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应得到5-乙酰基-2-溴吡啶(3)，再与DMF-DMA和水合肼经环合反应得到中间体5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶(4)，中间体4与碘甲烷在缚酸剂作用下经取代反应得到目标化合物，为了得到收率和纯度较高的产品，本文对比了不同缚酸剂对5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶取代反应的影响，探寻更好的反应条件。

目标化合物的具体合成路线如图1所示。

图1 目标化合物合成路线

1 实 验

1.1 主要仪器和试剂

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器，上海科升仪器有限公司；ZF7三用紫外分析仪，巩义市予华仪器有限责任公司；DB30电子天平，上海台衡仪器仪表有限公司；SHZ-型循环水真空泵，河南巩义英峪仪器厂；Advance DMX400型核磁共振仪，Bruker公司(400 MHz，TMS为内标)；Agilent 1100 LC-MS质谱，美国Agilent公司；N1200系列旋转蒸发仪，东京理化器械株式会社；飞跃牌真空泵，上海禾汽玻璃仪器有限公司。

所用试剂均为市售化学纯和分析纯，并按要求进行纯化处理。

1.2 制备方法

1.2.1 5-乙酰基-2-溴吡啶(3)的合成

在250 mL三口瓶中加入2,5-二溴吡啶(10.0 g，1 eq，42.2 mmol)和80 mL干燥的甲苯，氮气保护，降温至-40 ℃，控制温度-40 ℃，缓慢滴加正丁基锂(16.9 mL，1 eq，42.2 mmol)，滴毕，在-40 ℃搅拌40 min，缓慢滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(7.9 g，1.8 eq，76.8 mmol)(控温-40 ℃)，滴毕，自然恢复至室温，TLC检测反应进度，反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得7.1 g红褐色固体，收率为84.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (dd,J=9.4, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J=8.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。

1.2.2 5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶(4)的合成

在100 mL单口瓶中加入5-乙酰基-2-溴吡啶(4.0 g，1 eq，20.0 mmol)和DMF-DMA(11.9 g，5 eq，100.0 mmol)，升温至回流，搅拌5 h，反应完毕，冷却至室温，蒸除溶剂，得到红褐色固体。将红褐色固体溶于40 mL乙醇中，加入水合肼(3.0 g，3 eq，60.0 mmol)，升温至回流，搅拌2 h，反应完毕，冷却至室温，蒸除溶剂，得到黄褐色固体。用少量甲醇打浆，抽滤，干燥得4.2 g淡黄色固体产品，收率为85.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd,J=2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.86 (dd,J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd,J=7.3, 5.3 Hz, 2H), 6.82 (d,J=2.1 Hz, 1H)。

1.2.3 2-(1-甲基-3-吡唑基)-5-溴吡啶(1A)的合成

在100 mL三口瓶中加入5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶(2.0 g，1 eq，8.9 mmol)和氢化钠(含量60%，2.5 g，3 eq，26.7 mmol)，加入DMF 20 mL溶解，冰浴下缓慢滴加碘甲烷(5.1 g, 4 eq, 35.6 mmol)的5 mL DMF溶液，滴毕，保持0 ℃继续搅拌1 h。反应完成后，加入80 mL水淬灭，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得固体粗品1.8 g，用少量乙醚打浆，抽滤，干燥得纯品(1A) 1.5 g，收率为74.4%。MS, m/z: 238.1[M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.84 (dd,J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd,J=9.6, 5.2 Hz, 2H), 6.56 (d,J=1.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H)。

2 结果与讨论

本文对比了不同缚酸剂对5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶取代反应的影响，结果如表1所示。

表1 缚酸剂对5-溴-2-(1H-3-吡唑基)吡啶取代反应的影响

实验结果表明，当选用氢化纳做为缚酸剂时，副产物的含量为3.2%，反应时间为1 h；氢氧化钾做为缚酸剂时，副产物的含量为10.8%，反应时间为4 h；氢氧化锂为缚酸剂时副产物的含量为12.7%，反应时间为6 h；碳酸钾为缚酸剂时副产物的含量为19.4%，反应时间为8 h；碳酸氢钠为缚酸剂时副产物的含量为25.9%，反应时间为15 h。因此，对比不同缚酸剂的反应效果可知，选用NaH做缚酸剂，不仅能减少副产物，缩短反应时间，产品的后处理简单且收率较高，适合工业化生产。

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Synthesis of 2-(1-methyl-3-imidazolyl)-5-bromopyridine*

WANGXin-yue,NIZhi-bin,WENYang,YANGJin,ZHAOChun-shen

(Guizhou University, School of Pharmaceutical Sciences, Guizhou Guiyang 550025, China)

2-(1-methyl-3-pyrazolyl)-5-bromo-pyridine is an important pharmaceutical and chemical intermediate. Taking 2,5-dibromopyridine as a starting material, after substituted halogen, addition and cyclization, the intermediate 5-bromo-2-(1H-3- pyrazolyl)pyridine was synthesized. After further substitution reaction with methyl iodide, the desired product and by-product 2-(2-methyl-3-imidazolyl)-5-bromopyridine were synthesized, their structures were confirmed by MS and1H NMR. The influence of different acid-binding agents on the substitution of 5-bromo-2-(1H-3-pyrazolyl)pyridine was investigated. The optimum reaction conditions were determined, total yield was 53.2%. The synthesis method is simple and easy to obtain, simple in operation, short in reaction time and high in yield, and is suitable for industrial production.

2,5-dibromo-pyridine; 2-(1-methyl-3-pyrazolyl)-5-bromopyridine; 2-(2-methyl-3-pyrazolyl)-5-bromopyridine; synthesis

贵州大学“大学生创新创业训练计划”项目，合同编号：贵大(国)创字2014(022)。

王昕悦(1995-)，女，制药工程专业本科生。

O626.3

A

1001-9677(2016)023-0044-02