1.山东中医药大学，山东 济南 250011；2.山东省中医院，山东 济南 250011

活血化瘀中药干预高血压病内皮功能紊乱研究进展

徐瑛蔚1尚聪慧1刘秋芹1李运伦2*

1.山东中医药大学，山东 济南 250011；2.山东省中医院，山东 济南 250011

高血压病发病机制复杂，血管内皮功能紊乱在其发生发展过程中具有重要作用。从氧化应激、炎症反应两方面对活血化瘀类中药保护血管内皮细胞，改善血管内皮功能紊乱进行述。证实多环节多途径多靶点作用为中医药治疗高血压病优势所在。

活血化瘀；高血压病；炎症反应；内皮功能紊乱；氧化应激

高血压病是全球公共卫生问题，是心脑血管疾病危险因素之一，可损伤重要脏器，最终可导致多种器官的功能衰竭。高血压病的发病机制研究尚不十分明确，因其作用机制复杂，致使高血压病患者对降压药物存在及其明显的个体差异性。将血管内皮功能紊乱同中医血瘀证结合进行研究发现，其作用机制可大致划分为氧化应激、炎症反应及血小板活化三方面[1]。

1 血管内皮功能紊乱对高血压病的影响

内皮是机体内同时具备感应与效应两种功能的重要器官，当血管内血流发生压力改变，炎症反应以及循环中激素水平变化产生相应信号时，内皮可以迅速做出适当的调节反应，从而维持正常血管功能和血液供应状态[2]。周身微小血管暴露在高血压病理状态下，发生高应力反应，进而出现内皮细胞结构的改变和功能的失调；高血压还可通过打破内皮舒张因子及收缩因子的动态平衡，如启动氧化应激、激活炎症反应、活化血小扳聚集等途径，最终导致内皮依赖性舒张功能障碍，在血管代谢改变造成损伤中发挥重要调控作用[3]。而血管内皮功能损伤的主要特征为血管扩张性降低，促炎症状态和促血栓状态等，当内皮细胞损伤后，血管壁扩张力降低，反射性的促进了内皮细胞对舒血管活性物质的分泌，打破了机体自身调控体系的动态平衡，出现内皮素(ET)含量增高，一氧化氮(NO)生成和分泌量减少，致使机体内环境呈现出一种ET/NO协调失衡的病理状态，进而血管自身舒张功能失调，血管壁结构发生改变，促进高血压病的发展和相关靶器官的损伤[4]。

2 血瘀证相关性高血压病血管内皮损伤机制

活血化瘀为重要的中医治疗原则，是治疗各类血瘀证的基本法则，早在《内经》中便有“疏其血气，令其调达”的理论记载及此类药物相关应用记载，开创了活血化瘀治则的理论先河，为后世疾病治疗的研究发展提供了广泛的理论文献依据。中药药物成分作用实验研究发现，活血化瘀类中药的药理作用多重点体现在改善血流动力学和血液流变学异常所继发引起的微循环障碍等方面，从而起到对血管内皮的保护作用。高血压病存在多重病理机制，现代医学已经证实其与血管内皮损伤相关相对完善的病理机制包括氧化应激、炎症反应及血小板活化等相关[5]。

2.1 氧化应激 氧化应激(Oxidativestress)是指机体内抗氧化防御体系功能失调，同时伴随大量活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基产生的一种极性病理状态，此时的氧化物生成率不同程度地超出其清除速率，氧化系统同抗氧化系统处在严重失衡状态，从而导致组织损伤，在诱发高血压病及促进疾病进程中发挥关键性的作用[6]。

2.1.1 氧自由基的产生 在病理状态下，一旦机体感受到某些生物活性物质及机械性损伤等多种有害刺激的影响，其自身抗氧化防护体系遭受损害，致使原有的氧化还原平衡失衡；同时机体通过 NADPH氧化酶 、内皮型一氧化氮合酶(e NOS)脱耦联和黄嘌呤氧化酶(XOD)等促进大量活性氧自由基生成，加重氧化还原失衡，损伤血管内皮[7]。当机体内血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)含量急剧升高时，此类具有高效的血管壁NADH /NADPH氧化体系调控作用的活性物质，致使氧自由基超氧阴离子以及过氧化氢的合成量增长，诱发血管内皮的损伤、机械张力改变、阻力作用的增加进而出现血管重构，最终影响正常血管内皮功能[8-9]。氧化应激反应时，具有良好调控血管功能作用的e NOS“蛋白质谷胱甘肽化”水平增加，促使舒血管活性物质NO含量减少，缩血管活性物质ET合成增加，同时此过程中存在机体NO合成原料L-精氨酸(L-Arg)及其相关辅助因子四氢生物蝶呤(BH4)供给量不足的状态，此现象被称为e NOS脱偶联[10]。高表达的XOD多是通过增加ROS的生成量介入到e NOS脱偶联的过程中，过多的ROS打破了氧化还原平衡，损伤血管内皮，从而参与高血压病及其血管并发证的的进一步发展[11]。

2.1.2 抗氧化系统功能失调 抗氧化系统机具有维持细胞氧化还原平衡、掌控细胞信号传导及预防潜在破坏性行动发生等机体重要生理活动的作用，其中酶抗氧化系统主要相关活性物质包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及过氧化氢酶(CAT)，此三者可通过不同途径降低ROS含量，以减轻ROS与膜脂质过氧化对膜结构和功能的严重伤害[3]。SOD是机体高效的抗氧化酶，通过SOD歧化作用将O2-转化成H2O2及O2，达到消除O2-的作用[12]。当体内SOD含量时降低时，O2-可以逃避抗氧化酶防御体系有效作用，导致内皮功能的障碍，最终抬高血压。GSH-Px具有还原机体内H2O2及烷烃氢过氧化物的作用，使机体炎症条件下所生成的大量的ROS被中和，促进氧化-还原平衡，同时维护细胞膜结构的完整性及稳定性，进而达到保护血管内皮细胞功能的作用[13-14]。CAT是一种拥有催化H2O2转变成O2及H2O作用的活性酶类，主要调节机体种H2O2的代谢，从而达到清除机体内大量生成的H2O2[15]。如果高效酶促活性的CAT体内含量大幅度降低便会使H2O2大量堆积及高氧化活性的羟基生成增加，引起严重的内皮损伤。

2.2 炎症反应 所谓炎症性反应是指有关炎性因子参与整个过程的反应，炎症性反应对血管内皮的损伤程度会随着病变过程的延长而加重，与此同时炎症因子的分泌也增加，作用于已经损伤的血管内皮。炎症主要通过降低NO的生物活性作用，减少内皮依赖性血管舒张活性物质生成，引起高血压病的发生，而高血压病又通过增加C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、细胞黏附分子(CAM)等细胞炎性因子的表达引起血管炎性反应，加剧高血压病的血管内皮结构与功能改变[16]。CRP的主要的生物学特性为免疫吞噬和免疫调理，当CRP的过度增加，再加上组织损伤时，体内炎性反应系统会被激活，免疫吞噬作用所形成得大量免疫复合物可通过经典路径对高效补体系统进行有效激活，促进相关终末活性物质的大量生成，损伤内皮细胞，从而加重炎症反应[17-18]。此外，CRP可通过活化单核细胞、粒细胞等炎症细胞，并使炎症细胞分泌大量IL-1、TNF-α、ICAM-1等细胞因子，加重血管内皮细胞损伤[19-22]；将TNF作用于预先处理的内皮细胞进行培养后发现，TNF能够使MHCⅠ类抗原及ICAM-1的含量增多，同时加重IL-1、GM-CSF及IL-8的分泌量，促进中性粒细胞大量附着到内皮细胞上，从而加重体内炎症反应的发生，引起血管内皮的损伤和血栓的形成。

2.3 血小板活化 血小板在血栓形成及血管粥样硬化的过程中发挥着极其重要的作用，在各种激动剂诱导下，使血小板由静止状态转化为活跃状态，引起血小板的黏附、聚集，进而导致血管收缩以及微循环障碍等的发生。其中，存在血小板表面抗体的多种血小板激动剂具有促进血小板活化的作用，当高血压病血管内皮损伤，由内皮细胞所释放的血小板活化因子结合细胞膜表面的PAF受体(PAFR)，通过Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC),进而引发 丝裂原活化蛋白(MAP)激酶以及TXA2通路磷脂酶A2(PLA2)活化,产生大量的具有较强缩血管作用的TXA2，导致高血压病进一步发展[23]；同时，内皮损伤所暴露出的VW因子促使血小板与血管内皮之间的静电排斥减弱，出现血液粘稠度增高，高粘附、高聚集状态造成局部微循环障碍，致使相关组织发生缺氧，进而出现高血压病微血管病变的发生[24]。

3 单味药物研究

历史文献表明，活血化瘀类中药在高血压病合并血瘀证治疗中的具有广泛临床疗效。为使活血化瘀类中药科学规范有效的应用于现代临床治疗中，以高血压病因血管内皮功能紊乱这一重要病理机制为出发点，经过大量药理实验研究观察发现，与他汀类、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)等具有血管内皮细胞保护性作用的药物相比，活血化瘀类中药具有多环节、多途径、多靶点的机制作用特点，故被广泛地应用阻断高血压病的治疗，且可有效地预防靶器官损害。

3.1 丹参 丹参味苦，性微寒，具有活血祛瘀、通经止痛的功效。丹参的脂溶性化合物主要是丹参酮，具有清除超氧阴离子，增加SOD生物活性活的作用。大量临床应用发现，丹参丹参酮IIA 进入血液系统后能够显著抑制丙二醛的合成及SOD含量的降低[25]，机体抗氧化系统功能增强达到优化血管内皮功能的作用。研究[26]表明，给予健康人群持续8周丹参口服后，检测其血液发现，SOD、GSH-Px及CAT含量较口服前明显增加，而尿8-异-前列腺素F2α和氧化低密度脂蛋白的含量却明显下降，提示丹参可上调抗氧化酶的活性同时降低低密度脂蛋白的氧化活性，从而降低氧化应激状态。

3.2 赤芍 赤芍苦，性微寒，归肝经，有清热凉血，活血祛瘀的功效。单萜苷类化合物赤芍总苷(TPG)为赤芍的总提取物，其药理作用机制主要是通过降低机体内血浆血栓素B2(TXB2)的浓度、抑制炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α及ICAM-1的分泌及生物活性，从而预防炎症反应的发生[27]。现代动物实验研究中将TPG应用于自发性高血压(SHR)大鼠进行相应周期的治疗后，对SHR大鼠血液样品进行检测，其hs-CRP含量较未经TPG治疗的SHR大鼠相比显著降低，NO水平明显升高；肖文豪等[27]通过实验研究发现，将TPG应用于SHR大鼠，周期性的药物干预结束后对SHR大鼠进行相关因子检测分析，血浆分析结果显示s CD40L、hs-CRP水平均有不同程度的降低，同时血浆NO水平上升，充分说明TPG可以从抑制氧化应激及炎症反应两方面达到改善高血压病内皮功能，从而延缓疾病病程发展。另有研究发现，赤芍能够改善细胞的损伤状态，使各给药组SHR大鼠SOD有效活性增加，MDA及LDH机体含量减少，减弱细胞氧化应激损伤，同时能够减轻高浓度NO所致细胞毒性，降低细胞毒性引起的血管壁通透性增加，从而达到保护血管内皮细胞的目的[28]。

3.3 川芎 川芎性辛、温，具有活血行气、祛风止痛的功效。川芎入血成分主要为川芎嗪和阿魏酸[29-30]。川芎嗪(TMP)为川芎的有效生物碱成分，相关药理研究实验证实TMP能够提高机体抗氧化能力以及超氧化物气化酶活性，预防脂质过氧化，减少对细胞线粒体的损害，防止细胞损伤[31]。许琼等[31]进行实验研究后发现，TMP对人体高糖状态下的血管内皮细胞功能具有很好的保护作用，有效机制可能是其通过诱导NO的生成，致使超氧化物阴离子在线粒体子中的含量下降，达到上调线粒体膜电位的作用，促进与线粒体合成有关的脱乙酰化酶 sirtuin 蛋白1(SIRT1)、辅激活因子-1α(PGC-1α)、核呼吸因子1(NRF1)以及线粒体转录因子A(TFAM)的表达，从而经SIRT1依赖性PGC-1α途径提高线粒体的生物合成，防止细胞凋亡所引起的内皮损伤。另有研究[32]发现, 川芎素的苯烯结构通过拮抗ET 受体降低ET生物效应,同时提高NO生成率,从而达到松弛血管平滑肌,外周阻力下降,促进组织器官血液灌注的作用；川芎素化学结构中酚羟基能够很好消除氧自由基，防止脂质过氧化对血管内皮产生的继发性损伤，预防血管并发症，表明川芎对血管内皮细胞具有双重保护作用。

4 小结与展望

综上所述，活血化瘀类中药具有抑制氧化应激、炎症反应等功效，可弥补传统降压药物作用途径单一、个体差异明显等不足，且随着活血化瘀中药大量药理实验及临床应用研究的发展，促进了该类药物的多方面开发与广泛应用。虽然从保护血管内皮功能入手，运用活血化瘀药物对高血压病进行干预治疗，但药物的药理学研究多停留在单味药物，中药复方的研究因受多种因素影响而鲜有开展，随着各种分离及分析技术的发展，中药复方治疗高血压病会得到更好的研究发展。

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TheResearchProgressonTraditionalChineseMedicineforPromotingBloodCirculationandRemovingBloodStasisTreatmenttheEndothelialDysfunctionofHypertension

XU Yingwei1SHANG Conghui1LIU Qiuqing1LI Yunlun2*

1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250011,China;2.Shandong Provincial Traditional Chinese Medical Hospital,Jinan 250011,China

Complex pathogenesis of hypertensive diseases and vascular endothelial dysfunction plays an important role in the development of hypertension. It will discuss the protection of blood vessel endothelial cells from the two aspects of oxidative stress and inflammation, and improves the function of endothelial dysfunction in blood vessels.The advantages of traditional Chinese medicine for treating hypertension are characterized by multiple links, multiple ways, and multiple spots.

Promoting Blood Circulationand Removing Blood Stasis;Hypertension;Inflammatory Response;Endothelial Dysfunction;Oxidative Stress

山东省一流学科资助项目(中医学)；国家自然科学基金项目 (NO：81373515)。

徐瑛蔚(1990-),女，汉族，硕士研究生，研究方向为中医药治疗心系疾病。E-mail：xuyingweiz@163.com

李运伦(1969-)，男，汉族，博士研究生，教授，博士研究生导师，研究方向为中医药治疗心系疾病。E-mail：li.yunlun@163.com

R544.1

A

1007-8517(2017)23-0061-04

2017-10-24 编辑：穆丽华)